产单核细胞李斯特脑膜炎（Listeria monocytogenes meningitis，LMM）是由产单核细胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes，LM）感染引起的细菌性脑膜炎，尤其在细胞免疫缺陷的人群中能导致严重的脑膜脑炎等，病死率较高。减轻重症脑膜脑炎所致的脑水肿是早期临床治疗的关键。七叶皂苷（Aescine）是从七叶树科植物娑罗子提取的含酯键的三萜皂苷的天然植物药，具有抗渗出、消肿作用 [1]。《脑出血后脑水肿管理专家共识》[2] 中推荐七叶皂苷钠用于脑血管疾病所致的脑水肿，但七叶皂苷钠治疗中枢感染性疾病所致的脑水肿治疗的报道较少。本研究拟观察七叶皂苷钠治疗 1 例单核细胞李斯特脑膜炎所致脑水肿的效果，为今后临床治疗重症颅内感染所致脑水肿提供可能的临床经验。
病例资料
患者男性，66 岁，因「发热、头痛加重 2 天」于 2019 年 8 月 26 日就诊于兰州大学第二医院神经内科。家属代诉入院前 2 天患者外出聚餐返家后，夜间体温升高，伴寒战，自测体温最高达 39.4℃，遂自行服用「感冒清胶囊」等治疗后症状未见明显缓解，患者次日凌晨出现头痛，且体温维持在 38.4℃～41.2℃，头痛症状进行性加重，呈持续性头痛，前往社区卫生诊所予以阿昔洛韦注射液 500 mg/12 h 静脉输注，患者至次日下午体温仍高，晚餐进食后出现恶心，伴呕吐 1 次，呕吐物为胃内容物。家属遂送往我院就诊，急诊以「发热原因待查 颅内感染待排」收住入院。平素体健，既往吸烟（10 支/天，烟龄 14 年），否认饮酒等不良嗜好。高血压病病史 16 年（厄贝沙坦缓释片口服，血压控制良好），糖尿病病病史 4 年（长效胰岛素注射），否认家族遗传病史。入院体格检查：体温 40.2℃，脉搏 90 次/min，呼吸 26 次/分，血压 152/98 mmHg，体重 80.2 kg；发育正常，营养中等，心肺腹查体未见明显异常。神经系统查体神志清，精神差，高级皮层功能及颅神经查体欠配合；四肢肌力 4+级，肌张力正常，腱反射存在，未查及病理征。感觉、共济查体无法配合。颈强直，颏胸距 4 指，Kernig 征（+）。
入院急查血常规+CRP：白细胞计数 WBC 14.6×109/L，中性粒细胞比率 NE% 0.92，CRP 29 mg/L，尿粪常规、生化检查各项指标均未见明显异常。入院拟诊断：中枢神经系统感染 原因待查。
入院后考虑细菌性感染，但头孢类抗生素过敏，经验性地予以美罗培南 200 mg/q8 h，静脉缓慢输注；当天行腰椎穿刺术化验脑脊液：颅内压 270 mmH2O，潘氏试验阳性，白细胞数 540×106/L，多个核细胞百分比 PMN 82.6 %；蛋白 1.21 g/L，氯化物 117.0 mmol/L，糖 3.2 mmol/L，脑脊液抗酸墨汁、新型隐球菌涂片及一般细菌涂片均为阴性，同时留取 4 ml 脑脊液外送行病原微生物基因组学高通量二代测序（next-generation sequencing, NGS）检查明确病原微生物种类，同时予以七叶皂苷钠 20 mg ivgtt 输注减轻脑水肿。
8 月 27 日传染病检测肝炎八项、人类免疫缺陷病毒抗体测定、梅毒螺旋体特异性抗体测定均未见明显异常；风湿免疫组套、TORCH 组合、呼吸道九项检测、结核抗体测定阴性。
8 月 28 日基因检测结果回报产单核细胞增生李斯特菌检出序列为 4292，覆盖度 9.5923%（图 1a），检出致巨细胞病毒特异序列数 40，检出背景微生物 1 种（Aspergillus flavus）（图 1b），。
目前患者临床症状及脑脊液常规生化不符合病毒性感染，确诊为中枢神经系统感染 产单核细胞李斯特脑膜炎。考虑美罗培南对产单核细胞李斯特菌有效，继续治疗。
治疗 7 天复查腰椎穿刺术化验脑脊液：颅内压 170 mmH2O，潘氏试验阳性，白细胞数 240×106/L，多个核细胞百分比 PMN 62.7 %；蛋白 0.89 g/L，氯化物 111.4 mmol/L，糖 2.7 mmol/L。治疗 14 天复查腰椎穿刺术化验脑脊液：颅内压 140 mmH2O，潘氏试验阳性，白细胞数 148×106/L，多个核细胞百分比 PMN 52.3 %；蛋白 0.69 g/L，氯化物 117.4 mmol/L，糖 2.9 mmol/L。治疗 21 天复查腰椎穿刺术化验脑脊液：颅内压 120 mmH2O，潘氏试验阳性，白细胞数 8×106/L，多个核细胞百分比 PMN 42.3 %；蛋白 0.39 g/L，氯化物 121.4 mmol/L，糖 3.2 mmol/L。治疗期间内无明显不适，体温正常，未出现头痛等不适症状，予以出院观察。
附图 1a. 单核细胞增生李斯特菌在核苷酸位置及覆盖率
附图 1b. 患者单核细胞增生李斯特菌在核苷酸位置及覆盖率
附表 1. 患者脑脊液化验结果（治疗前、7 天、14 天及 21 天）
颅内压（mmH2O） | WBC（106/L） | 蛋白（ g/L） | 糖（ mmol/L） | Cl（ mmol/L） | |
入院 | 270 | 540 | 1.21 | 3.2 | 117.0 |
7 天 | 170 | 240 | 0.89 | 2.7 | 111.4 |
14 天 | 140 | 148 | 0.69 | 2.9 | 117.4 |
21 天 | 120 | 8 | 0.39 | 3.2 | 121.4 |
讨论
单核细胞增生李斯特菌为革兰氏阳性细胞内寄生小杆菌，广泛存在于自然界，是一种常见的土壤腐生菌，也是一些食物，如鲜奶产品、海产品、肉蛋类、禽类、果蔬类等的污染物 [3]。LM 主要通过粪口途径传播，其进入人体后是否致病，与菌量和宿主的年龄免疫状态有关，宿主对它的清除主要靠细胞免疫功能，健康成人被感染后 LM 通过肠道粘膜屏障后在肝细胞内繁殖扩增，直至被 T 淋巴细胞介导的免疫应答清除 [4]，。单核细胞增生李斯特菌脑膜炎的临床表现及血液、脑脊液均无明显的特征性表现，故早期误诊率较高。临床表现类似于细菌性脑膜炎，主要表现为发热、头痛、脑膜刺激征及意识改变等，既往报道约 43% 的患者存在经典的三联征：发热、颈项强直和意识改变 [3]。既往文献报道 LM 病死率高达 28-31%[5-7] 临床上如何采用合理的综合治疗方案，尽快控制单核细胞增生李斯特菌脑炎所致的脑水肿，降低其病死率、致残率及后遗症发生率，是临床医务工作者值得探讨的问题。
新近研究表明，TNF-α等炎症介质和细胞因子在颅内感染中起着不容忽视的作用 [8。TNF-α主要由活化的单核巨噬细胞产生，神经元、星型胶质细胞和小胶质细胞是中枢神经系统中细胞因子的主要来源。脑组织中过高表达的 TNF-α通过增加血脑屏障通透性，介导髓鞘的炎性损伤，造成对髓鞘的破坏，并导致磷脂酶 A2 和氧自由基等细胞因子和炎症介质的大量释放 [9]。TNF-α也是 NF-κB 活化的重要刺激因子之一，通过激活 NF-κB，使 NF-κB 编码 TNF-α等许多促炎细胞因子的表达进一步增强，加重炎症反应。炎症反应对神经细胞产生毒性作用，导致脑水肿的形成和加重，亦可累及血管，形成炎性脑梗死，造成脑损害 [10]。
研究证实七叶皂苷钠有类激素样作用，促进血浆促肾上腺皮质激素，同时提高皮质醇浓度；上调 GC 受体的表达，抑制 NF-κB 及 Caspase 的活化过程，增加 BCL-2 的表达，抑制 TNF-α、IL-1b 等炎性因子的产生。其次七叶皂苷具有特异性抑制弹性蛋白酶和透明质酸酶的能力 [9]，同时能够平衡蛋白聚糖衰减和合成，有助于维护毛细血管壁完整，降低毛细血管的通透性，防止渗漏，减少液体渗入周围组织 [11]。另外七叶皂甙也能增强静脉的弹性和张力，增加静脉回流的速度和流量，改善静脉回流，达到减轻水肿的目的 [12。最后七叶皂苷钠具有诱导蛋白酶产生，促进蛋白水解，降低胶体渗透压作用。
既往临床医师对于颅内水肿多使用甘露醇降低颅压，但是短时间大剂量使用甘露醇具有一定的副作用，首先 90% 甘露醇经肾脏代谢，易导致不同程度的肾功能损害，尤其对于既往存在肾功能异常的患者 [13]；同时，其渗透性脱水机制易导致电解质紊乱，增加患者内环境和电解质紊乱的可能性；而七叶皂苷钠约 66% 经过胆汁进入肠道代谢，只有约 33% 经过肾脏代谢，且肾小管上皮细胞不吸收此类药物，基本不增加肾脏代谢负担；七叶皂苷钠为非渗透性脱水，在减轻颅内水肿的同时不增加对脑组织的损害，而且七叶皂甙钠药效持续时间也较甘露醇长。
综上所述，本研究发现七叶皂苷钠（麦通纳）在治疗产单核细胞李斯特脑膜炎患者时，在颅内压、脑脊液成分及意识状态改善方面具有较好的治疗效果，且无明显副作用，这为今后临床治疗感染性脑水肿提供了新思路和新选择。
参考文献：
[1] 骆晓梅, 彭涛, 王林. 七叶皂苷的药学和治疗作用 [J]. 国外医学·药学分册, 2002, 29(3): 168-171.
[2] 濮璟楠, 师蔚. 脑出血后脑水肿管理专家共识 [J]. 实用心脑肺血管病杂志, 2017(08): 6-11.
[3].Brouwer MC, van de Beck D, Heckenberg SG, et al.Community-acquired Listeria monocytogenes meningitis in adults[J]. Clin Infect Dis, 2006, 43(10): 1233-1238．
[4].Werbrouck H, Grijspeerdt K, Botteldoorn N, et al．Differential inlA and inlB expression and interaction with human intestinal and liver cells by Listeria monocytogenes strains of different origins[J]. Appl Environ Microbiol, 2006, 72(6):3862-3871.
[5].Amaya VR, Garcia CE, Sulleiro IE, et al.Three-year multicenter surveillance of community-acquired Listeria monocytogenes meningitis in adults[J]. BMC Infect Dis, 2010, 10:324．
[6].Sigurdardottir B, Sjomsson OM, Jonsdottir KE, et al.Acute bacterial meningitis in adults. A 20-year overview[J].Arch Intern Med, 1997, 157(4):425-430．
[7].Fernandez GM, Torres R, Mancebo B, et al.Antimicrobial treatment of invasive non-perinatal human listeriosis and the impact of the underlying disease on prognosis[J]. Clin Microbiol Infect, 2012, 18(7):690-695．
[8] Pawlak CR, Schwarting RK, Bauhofer A. Cytokine mRNA levels in brain and peripheral tissues of the rat:relationships with plusmaze behavior[J]. Brain Res Mol Brain Res, 2005, 137(1-2): 159-165.
[9] Xiao GM, Wei J. Effects of beta Aescin on the expression of nuclear factor Kappa B and tumor necrosis factor-alpha after traumatic brain injury in rats[J]. Zhejiang Univ Sci B, 2005, 6(1): 28-32.
[10] Arnould T, Janssens D. Effect of aescine on hypoxia-induced activation of human endothelial cells[J]. Eur J Pharmacol, 1996, 315(2): 227-233．
[11] Bazzoni G, Dejana E, Del Masehio. A platelet-neutrophil interactions possible relevance in the pathogenesis of thrombosis and inflammation[J]. Haematologica, 1991,76(6): 491-499.
[12] Longiave D, Omini C, Nicosia S, et aL.The mode of action of aescin on isolated veins：relationship with PGF2a[J]. Pharmacol Res Commun, 1978, 10(2):145-152.
[13] 闫宛春等. β-七叶皂苷钠治疗老年急性脑梗死临床疗效观察. 中国老年学杂志,2005,3(15):272-273.
作者简介：
武国德 兰大二院神经内科主任医师 病区副主任
系列病例回顾
【脑水肿治疗经典病例一】一例病毒性脑炎引起脑水肿的治疗体会
【脑水肿治疗经典病例二】颅脑肿瘤术后脑水肿应用注射用七叶皂苷钠探讨
【脑水肿治疗经典病例三】应用七叶皂苷钠治疗脑出血的体会
【脑水肿治疗经典病例四】水痘-带状疱疹性脑膜脑炎病例分享
【脑水肿治疗经典病例五】产单核细胞李斯特脑膜炎所致脑水肿一例临床治疗体会
【脑水肿治疗经典病例六】注射用七叶皂甙钠在出血性烟雾病急性期的治疗体会
【脑水肿治疗经典病例七】七叶皂苷钠联合甘露醇治疗颅脑创伤患者脑水肿
【脑水肿治疗经典病例八】脑挫伤术后脑水肿应用注射用七叶皂苷钠的体会
【脑水肿治疗经典病例九】一例脑静脉窦血栓伴脑出血致脑水肿治疗
【脑水肿治疗经典病例十】注射用七叶皂苷钠在减轻脑出血后脑水肿方面的作用
