放射外科治疗对小儿脑瘤的效用并非众所周知。对于儿童来说，放射外科对于不可切除的肿瘤、残余肿瘤、复发肿瘤可有重要作用。现有证据表明在一些孩子上其效用能够对原发性脑肿瘤有良好局部控制。
放射治疗可以考虑应用于有限的残余肿瘤或局部复发。然而，潜在的毒副作用是不容忽视的，肿瘤放疗学 Murphy 博士对于目前小儿脑肿瘤应用放射外科治疗的具体情况给予综述，文章发表在近期的 Pediatr Blood Cancer 杂志上。
简介
放射外科治疗的优点在于能够使用精确的固定、高清成像和多重交叉来创建一个极其良好的适形放射治疗计划，该计划由 1 到 5 个快速衰减的大剂量治疗量组成，且能使相毗邻正常组织不受损伤。这是标准的针对成人脑转移和颅内良性病变的治疗方法。小儿脑瘤的放射外科治疗效用却无据可查。
对于儿童来说，放射外科对于不可切除的肿瘤、残余肿瘤、复发肿瘤可有重要作用。对于大多数小儿脑瘤来说，最大安全切除是初始的治疗选择。切除范围关乎室管膜瘤、低级别神经胶质瘤、高级别神经胶质瘤和髓母细胞瘤的预后。然而，重要部位的肿瘤可以使肿瘤切除不安全，对生存期产生负面影响。对于大多数小儿脑瘤来说，常规辅助分次放射治疗可以提高局部肿瘤的控制。然而，这可能会出现长期副作用，其中包括认知功能障啊、内分泌缺陷、生长发育障碍、听力减退、继发性恶性肿瘤的风险和放射性坏死。
本文旨在综述讨论使用放射外科治疗小儿低级别神经胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤和其预后。其有效数据通过关注临床适应症、局部控制、失败的模式、影像学反应、放射外科技术及其毒副反应评估而来。
预后结果
1. 低级别神经胶质瘤
小儿低级别神经胶质瘤是肿瘤的异质群体，通常位于小脑，大脑半球下方及深部中线结构如下丘脑、丘脑、侧脑室和第三脑室、胼胝体及视觉通路。总的来说，在美国低级别神经胶质瘤约占儿童中枢神经系统恶性肿瘤的 26%。观察肿瘤全切除术后是统计标准，其生存率结果从 II 级肿瘤的 80% 到 I 级肿瘤 90% 以上。肿瘤完整切除后可能会是一段惰性时期，但据儿童癌症组/小儿肿瘤组报道低级别神经胶质瘤 5 年生存率只有 55%。
小儿低级别神经胶质瘤放射外科治疗适应证包括手术无法切除的肿瘤，辅助治疗不全切除肿瘤及复发性肿瘤（图 1）。放射外科治疗用于一系列小儿低级别神经胶质瘤，其中包括 I 级和 II 级肿瘤，且证实了 19-144 个月后肿瘤的局部控制率为 70.8%～100%。许多这样的病人之前也有放射治疗。放射外科治疗被发现是安全的，且对于较小的肿瘤局部控制的改善具有良好的耐受性。
图 1. 一例 17 岁低级别基底节神经胶质瘤复发的伽玛刀放射治疗计划。50% 等剂量线规定下应用 12 Gy 治疗病变。红色轮廓是治疗靶区，黄色是 50% 等剂量线，绿色以外的目标量是较低的等剂量线，绿线内的目标量是 100% 等剂量线
一个 24 例患者 12 年随访的研究表明，其肿瘤减小的中位时间是 12.5 个月。然而，一些患者治疗后直到超过 40 个月才有效果，而且仍然实现了良好的治疗效果。值得注意的是，此系列患者包括 I、II、III 级肿瘤，且全是前期残留肿瘤和复发性肿瘤的患者。最终随访，肿瘤大小减少了至少 50% 的有 18 例（75%），肿瘤完全消失的有 5 例（21%）。
在几个系列里报道的放射外科治疗小儿低级别神经胶质瘤中，主要的治疗相关并发症是短暂肿瘤水肿症状；除此之外，没有报道额外的毒副反应，包括放射性坏死。Kida 等报道 II 级比 I 级神经胶质瘤出现短暂肿瘤水肿的风险高。在一列报告短暂肿瘤水肿或囊肿增长发病率最高的是 44%（7/16 例）肿只有 19%（3/16 例）出现该症状。这些影像学变化出现在放射治疗过程 28 个月后。
直接比较包括异类组患者的回顾系列与利用分次放疗系列的研究其结果是不合理的。然而，放射外科治疗小儿低级别神经胶质瘤的一系列迹象似乎是相对安全的，且局部控制和影像学反应效果良好。治疗相关短暂性水肿是主要观察的毒副作用，这也是许多接受放疗的患者可以接受的。因为不能使用前瞻性临床试验, 使用放射外科治疗应主要考虑手术难以切除的肿瘤、残留或局部复发性肿瘤。
2. 室管膜瘤
局限性室管膜瘤的标准治疗包括最大化安全切除、适形放疗紧随其后。手术切除范围一直是这个肿瘤最重要的预后因素。儿科病人肿瘤标准全切除统计，据报道其 5 年生存率达 75%～93%，相比之下，如果只有完整切除肿瘤则达不到 22%～52.4%。对于室管膜瘤，最常见的是局部复发。
t. Jude 关于室管膜瘤适形放射治疗的前瞻性试验报告，7 年局部控制率、无意外事件率、整体生存率分别为 87.3%、69% 和 81%。累积局部失败的发生率为 16.3%，影响因素包括切除范围、患者性别和年龄。局部复发的管理策略的需要再调查。
室管膜瘤放射外科治疗的首选适应证为局部复发。一个回顾性系列分析表明复发再照射能够提高生存时间。许多系列报告最大安全切除前再照射应选用放射外科治疗。局部控制结果的范围从 29%～ 89%，但在不同的时间点报道，其平均随访时间从 22.5 到 36.1 个月。结果的范围也可能由于肿瘤的不同级别、在放射治疗前不同切除范围、各种放射剂量、治疗时间计划，单一机构在这些方面有少量报告。
与初始诊断有关脊髓、第四脑室转移的肿瘤有较高复发率，且其从最初的放疗到放射外科治疗还不到 18 个月。由不同定义跨机构报告得出来，放射外科治疗的毒副作用报告 8%～100%。总体而言，目前这些放射性坏死的发生比例是可以接受，尤其是在复发再照射的情况下。然而，放射治疗仍必须提供很严谨的方式去规避潜在毒副作用
技术上分多次进行放射外科治疗可减少其毒副反应。同样值得注意的是，已有其他技术应用于复发室管膜瘤再照射中且获得较低的毒副作用。Mohindra 等报告一列 5 例病人，使用脉冲调制减少再辐射剂量的广角再照射，应用核磁共振成像扫描并没有发现任何一个病人出现照射性坏死。质子放射治疗被用于室管膜瘤复发再照射，且有很好的疗效（3 年总体生存率和无进展生存率报告分别为 78.6% 和 28.1%），其毒副作用为 21.4%，尚认为合理。
3. 髓母细胞瘤
髓母细胞瘤是最常见的儿童恶性脑肿瘤，平均发病年龄 5～7 年。这些肿瘤有沿神经轴传播倾向，约 26%～32% 为已诊断的转移性疾病。此类肿瘤目前管理包括最大安全性的肿瘤切除，随后接受全脑脊髓放射治疗和铂类药物化疗。对平均风险的患者前瞻性研究示 5 年生存率 80%～82%，而对高危患者则最高达 70%。
髓母细胞瘤儿科患者放射外科治疗的适应症包括前期进展时、复发性疾病（图 2）和转移性疾病。这些报告中包含很多之前接受传统全脑脊髓放疗和辅助化疗的病人。从五大系列髓母细胞瘤使用的放射外科治疗报告的结果来看，由于不同的适应证、疾病阶段、甚至放射治疗技术，局部控制的结果千差万别。
图 2. 一例 15 岁复发性髓母细胞瘤伽玛刀放射治疗计划。51% 等剂量线规定下应用 15 Gy 治疗病变。红色轮廓是治疗靶区，黄色是 51% 等剂量线，绿色以外的目标量是较低的等剂量线，绿线内的目标量是 100% 等剂量线
一列包括局部病变和/或远处复发的 12 例（18 处病灶）患者中，其肿瘤治疗包括单次（n = 8）或两到三次（n = 10）使用γ刀或改良线性加速器行放射外科治疗，接着行化疗。局部控制结果引人注目，放射治疗结束后 1-6 个月内 14/18 例没有证据表明疾病存在。3 年无进展、整体生存率分别为 17% 和 25%。没有转移的患者中位总生存数是 58（16-72+）个月，而转移的是 17（11-34）个月（P = 0.0274）。
放射外科治疗的失败往往和其治疗本身无关，但是早期有报道提出过两例失败的原因是介于两者之间。值得注意的是，本系列包括一列大治疗区，中位值是 6.9 cm3（0.36-31.1），中值剂量 1200 cGy（600-1600）。行放射外科治疗的转移性疾病病人通常因为存在远处转移而失败，其无进展生存时间中位值为 9 个月。
正如其他关于放射外科治疗报道的，不同机构经验下的毒副作用不同。最小的系列包括 3 例转移复发患者病灶体积小，尽管最长随访时间仍没有毒副作用。Abe 等提醒说，虽然毒副作用罕见但可能很严重。他们的系列中，有 1 例放射外科治疗后脑干水肿导致球麻痹和四肢瘫痪。Patrice 等报道，一个病人的长期副作用与放射治疗过程直接相关，但没有提供细节且再次手术并非必要。
在某些情况下，放射外科治疗对复发性髓母细胞瘤可能会有良好的局部控制，但远处转移的失败仍然较普遍。因此，在复发性疾病中全身性治疗扮演重要的角色。放射外科治疗用于复发性髓母细胞瘤时，其毒副作用可能是毁灭性的；然而，毒副作用仍罕见，且局部病灶应用放射外科治疗是一个有用的治疗方式。
4. 颅咽管瘤
尽管儿童颅咽管瘤组织学上是一种良性肿瘤，肿瘤生长、手术和放疗的管理可能会产生有关包括神经功能障碍、垂体功能减退、尿崩症、认知不足、行为问题、视觉障碍、血管病变、恶性转变和继发性恶性肿瘤等相关并发症。颅咽管瘤可以单纯全切；然而，即使由神经影像学证实的全切，其复发率为 20%～27%。
根治手术的替代是局限性手术和局部照射。St. Jude 的经验表明使用综合治疗方法可减少并发症，并发症与手术切除范围直接相关。在对病人进行局限性手术切除后放疗，其 10 年无进展生存率 84%～100% 。
放射外科治疗已被用于颅咽管瘤作为进展前期辅助治疗和复发性疾病的挽救性疗法。这些有效数据来自多系列的儿童和成人患者的统计结果。通过定位肿瘤位置局限其放射外科治疗的范围。然而，他们往往将中枢神经系统中增强部位作为目标治疗点。并且分次放疗每一次治疗目标靶点有不一样的形状和大小。
在至少 4 年有效随访放射外科治疗系列中，局部控制范围从 67% ～ 100%，其差别主要在囊性或混合肿瘤和实体肿瘤之间。最大的一个研究系列（137 名患者）直到最后随访时间，其中 53.9% 的患者的肿瘤缩小，1.6% 的肿瘤稳定，16.4% 有肿瘤的生长，14.8% 有最初的肿瘤延迟增长后缩小，4.7% 在放射治疗区域外有新病灶生长，8.6% 囊肿增大。
已有报告应用各种各样的技术来控制长期关于视觉的并发症。一个系列报道利用无框架立体定向射波刀分次治疗，在 3 到 5 个治疗周期上平均剂量 21.6 Gy。他们的目标是保持眼睛剂量< 5 Gy /次，且没有报道出现视觉或内分泌方面的并发症。
垂体功能障碍可能是分次放射治疗和放射外科治疗颅咽管瘤的一个长期副作用。大多数病人放疗前因为手术或肿瘤本身会有相关内分泌障碍，立体定向放射外科（SRS）最大一个系列的报道中，放疗前内分泌障碍者达 86%，而后续因为 SRS 相关的内分泌缺陷从 2%～ 8% 不等。
Hodgson 等关于立体定向放射治疗小儿脑瘤治疗与总体预后中，回顾了从 1987 年到 1997 年 90 例儿科患者临床治疗经验，主要是关于放射外科治疗作为疾病常规放疗或手术后复发而应用的。根据肿瘤组织学其无进展生存中值为髓母细胞瘤 11 个月、室管膜瘤 8.5 个月，胶质母细胞瘤、间变性星形细胞瘤 12 个月。
关于毒副作用，有报道其是否需要再次手术以及放射性坏死率。SRS 后需要再次手术的 3 年精确风险是 37%， 24/27 例（89%）发生在其后的 2 年里。3 年精确风险存在放射性坏死的影像学证据、进展的神经症状以及需要再次手术为 26%。在这些病例中，病理证明 1 例肿瘤，9 例坏死，8 例瘤和坏死混合存在，其他为良性结果。
特有并发症
有一些独特的并发症可能出现在这些年轻的患者人群中。一个嗅神经母细胞瘤硬脑膜转移的患儿接受了伽玛刀放射治疗。之前她的几个化疗方案中由于长期使用类固醇出现库欣综合症，可能影响她的整个骨骼发育。伽玛刀颅脑 CT 计划（图 3）示右额叶固定针穿过颅骨，从而贯穿入颅顶。治疗后头部 CT 显示前额区少量的颅内积气、右额叶颅顶局部缺陷并有少量出血。较入院前观察比较，她没有出现不良神经症状。1 周后查头部 CT 扫描后证明了右额叶积气吸收、骨膜新生骨形成、固定针周围血肿减少。
图 3. 伽玛刀头部 CT 计划示右额叶固定针突破颅骨
总结
放射外科治疗对儿科患者的好处是，能够减轻门诊患者一天集中大剂量放射治疗的负担。可用于不可切除的原发疾病、局部复发性疾病、以及转移性疾病并有效保护正常组织。回顾性证据表明对于小儿原发性脑肿瘤其效用可得到良好的局部控制。
然而，其潜在的毒副作用是独特且并非无关紧要的。因此，未来需要执行前瞻性研究去制定儿科治疗指南，包括适应证、治疗方案及毒副作用。
