在颅脑损伤(TBI)的急性期和/或慢性恢复期，多数患者会表现出明显的疲劳症状，而这与其损伤严重程度没有多大关系。根据TBI的定义和评估方法，约有21%-70%的患者会出现TBI后疲劳(PTBIF)，远超正常人群的3%-22%。随着医疗技术和康复水平的发展，TBI后患者可有更长的生存期，但慢性疲劳症状却常年困扰着这些患者。
伴有PTBIF的患者在其日常生活中常会出现一些代偿性行为，如卧床时间更长、白天小睡、拒绝参与日常活动等。这些行为可能影响其日常活动、康复、职业和业余活动的参与性。此外，PTBIF还与患者的生活满意度和生活质量降低有一定关系。
一般来说，疲劳是指主观可用能量与精神或身体活动需要失平衡的状态。疲劳最明显的表现为白天嗜睡。而嗜睡是指保持清醒状态困难，及以眼睑下垂、打哈欠、打盹和对周围事物注意力降低为特征的表现。与嗜睡不同，疲劳是一个多维定义，其包括心理、动机、情境、体能和与活动等相关组分。
尽管PTBIF与一些不可改变因素(包括性别、损伤类型和教育程度)相关，但也与一些可变因素相关，包括认知障碍(信息处理速度缓慢、需要增加努力程度才能完成任务)、维生素D缺乏、抑郁、疼痛、慢性应激、体质指数异常和睡眠障碍等。而改变这些因素能否会引起疲劳状态的改善目前还不清楚。
尽管已有相当量的研究描述了PTBIF与不可改变和可改变因素的相关性，但尚缺乏关于治疗方法的研究。为了明确了解目前关于改善PTBIF的研究进展，来自美国纽约西奈山医学院的Cantor博士等对已发表相关文献进行了系统综述，并发表于J Head Trauma Rehabil 2014年11-12月刊上。
研究人员通过检索，根据检索目的和研究内容，共纳入19篇相关文献进行了系统综述。其中，8篇为药物干预研究、4篇评估了认知行为治疗、4篇评估了运动干预和3篇研究了其它干预措施。以下为这些文献关于PTBIF干预的具体方法以及干预效果。
一、PTBIF的药物干预
1.1莫达非尼
Kaiser等对莫达非尼进行了随机对照研究，评估了其在改善疲劳和嗜睡方面的作用。在该研究中，参与者随机分为6周200mg/d的莫达非尼治疗组或安慰剂对照组，这些参与者均为TBI后1-3年并伴由疲劳和/或嗜睡症状的患者。研究发现，虽然药物对嗜睡和清醒保持能力有部分改善，但是通过疲劳严重度量表(FSS)评估发现，其在疲劳方面没有明显作用。
此外，研究人员还发现，虽然莫达非尼对TBI患者的疲劳症状缺乏有效性，但对其他群体(例如帕金森病患者)的疲劳却有积极作用。Jha等也进行了类似实验，将莫达非尼的剂量增加到400mg/d。该研究发现，莫达非尼与安慰剂组对PTBIF的改善没有明显差异。
1.2肌氨酸
Sakellaris等对口服肌氨酸进行了初步研究，以探讨肌氨酸在神经保护方面的作用。在该研究中，对患严重TBI的儿童和青少年进行口服肌氨酸治疗，而对照组只接受常规治疗，不口服肌氨酸。该治疗在患者损伤后4小时内开始，每天服用，为期6个月。治疗结束后，研究人员对参与者进行临床随访评估，评估内容为疲劳和其他症状。研究发现，疲劳在对照组出现的比例(82%)明显高于口服肌氨酸组(11%)。
然而，本综述研作者指出，该研究方在法论上存在缺陷，包括缺乏安慰剂对照组以及缺乏对治疗效果评估的灵敏指标(症状的记录只有“是”和“否”)。许多研究细节在该文献中也并未说明。
1.3单胺能稳定剂
Johansson等对一种未命名的单胺能稳定剂进行了随机安慰剂对照试验，参与者为6例卒中和6例主诉伴有“精神疲劳”的TBI患者，评估方法为精神疲劳量表(MFS)。通过对量表中的个人数据分析显示，与TBI患者基线状态和安慰剂组相比，稳定剂对TBI患者的疲劳有明显作用。并且该稳定剂的副作用轻微，副作用会随服用剂量的减少而消失。
但考虑到卒中与TBI患者同时进行研究，该实验的研究者只宣布该药可“明显提高精神耐力”，未明确说明其对PTBIF的作用。
1.4哌醋甲酯
在之后的研究中，Johansson等又对哌醋甲酯进行了非盲交叉研究，研究内容为哌醋甲酯在治疗精神性疲劳方面的作用。研究人员将24位参与者随机分为3组：非药物干预组、低剂量治疗组和正常剂量治疗组。结果显示，哌醋甲酯治疗组的MFS评分明显提高，并且表现出剂量依赖性，即正常剂量组显示比低剂量组有更多的改善。但在该研究中，参与者的疲劳基线评分并未说明，无法得知该药的具体疗效。
1.5多奈哌齐
Khateb等评估了多奈哌齐对10位中-重度TBI患者疲劳、情绪(焦虑、抑郁)和认知的作用。在该实验中，尽管有4位参与者显示疲劳程度有降低，但是根据疲劳评估量表分析，参与者的整体疲劳程度却没有明显下降。
1.6吡拉西坦
Hakkarainen和Hakamies评估了吡拉西坦(4800mg/d)与安慰剂对脑震荡综合征(PCS)的作用，参与者为60位伴PCS2-12个月的患者。研究人员对参与者治疗前、治疗中和治疗8周后的“疲劳”和其他常见的震荡后综合征症状与严重程度进行了评估。
该研究最终有51位患者完成了试验，5位患者因严重副作用而退出，3位因其他原因而退出。而在实际治疗过程中，药物干预组有64%的参与者反映存在副作用(最常见副作用为焦虑和失眠)，而安慰剂组只有32%。结果显示，药物治疗组的疲劳、眩晕、头痛、神经衰弱症状和发汗的频率与严重程度有明显改善，但其警觉性却增加。同时，该文献中患者的基线疲劳评估也没有说明。
1.7其它药物干预
Castriotta等研究了不同干预措施对不同原因导致的睡眠障碍的影响，具体指标为症状和日常功能改善，其中也包括疲劳和日间嗜睡。57例TBI3个月以上的患者纳入了本研究。其中22位患者的睡眠异常为：阻塞性睡眠呼吸暂停(13例)、创伤后多眠(2例)、发作性嗜睡(3例)、周期性肢体活动(4例)、白天极度嗜睡(12例)。
该研究人员使用了情绪状态侧面图(POMS)疲劳惯性量表对患者的疲劳进行评估。治疗方式为持续正压通气(呼吸暂停者)、200mg莫达非尼(发作性嗜睡、创伤后多眠症者)、0.375mg普拉克索(周期性肢体运动者)。结果显示，这些治疗可促进大多数参与者的异常功能改善，但参与者的自述疲劳和嗜睡症状却没有明显改善。
二、认知行为干预(CBT)
Ouellet和Morin进行了单一病种研究，评估了8周院外认知行为疗法对失眠症的影响。疲劳是作为次要指标进行评估的，评估量表为多维疲劳目录(MFI)。研究人员在治疗后以及随访后发现，参与者的失眠症状有明显临床意义上的改善。疲劳却没有发现明显改善，MFI总得分在治疗后和随访后只有轻微降低，并且这些降低与患者的自我描述存在不一致性。
在另一个相似研究中，研究人员评估了CBT-1对11例失眠症患者的作用。疲劳为次要评估指标，评估方式为MFI。在治疗后和随访后发现，参与者的失眠症状得到了明显改善，MFI得分也有明显降低。并且患者的疲劳评估得分也明显低于治疗前。
Hodgson等对16位参与者进行了随机对照研究，参与者随机分为CBT社交焦虑治疗组或等待对照组。在该研究中，12位TBI患者中有9位完成了本实验。疲劳是使用POMS评估的。治疗结果显示，CBT可降低社交焦虑。尽管参与者的疲劳改善没有统计学意义，但在治疗组治疗后和随访POMS疲劳惯性量表评估显示，CBT对疲劳有“中等”改善效应，研究人员同时指出焦虑的改善可能是由一定程度的疲劳度降低导致的。
Rees和Bellon也进行了CBT相关研究，参与者为20例轻型TBI伴随PCS综合征(包括疲劳)的患者。研究人员对每位患者进行为期2年的治疗(前6个月每周两次、每次2小时；后18个月每月两次)。治疗包括心理教育和中心疗法联合CBT治疗。结果显示，这些治疗与患者的PCS检查单和贝克抑郁量表的评估改善有关。具体PCS检查单改善项目为身体疲劳(“认知疲劳”除外)；贝克抑郁量表改善项目为“能量耗损”和“疲劳/疲乏”。
三、运动干预
Driver和Ede进行了一个小样本对照研究，主要研究目的为测试8周24阶段的水上运动对慢性TBI患者情绪的影响。在治疗前后使用POMS对患者的疲劳和情绪进行评估。结果显示，实验组的疲劳惯性量表得分有明显降低，而对照组没有改变。该研究的局限性在于只报道了原始条目得分，很难确认治疗前患者的疲劳与临床的相关性。
Hassett等测试了有氧适能训练计划对严重TBI患者心肺适能的影响。该干预在患者康复治疗后立即展开，而疲劳度为次要指标的。参与者分为为期12周每周3次每次1小时的适能训练组或家庭有氧适能和日常强化训练组。研究发现，两组在该干预结束后和结束后3个月的随访中都发现心肺适能有所提高。而两组的POMS疲劳惯性量表评估却没有明显差异。并且在该实验中，两组的疲劳基线得分和治疗后得分都在范围之内。
Gemmell和Leathem也进行了相关实验。在其研究中共纳入18位TBI患者，实验组进行为期2周的太极课程训练和后6周自主练习。该研究的主要评估指标为情绪，次要评估指标为一般身体健康状况(包括疲劳)、社交与精神健康状况。结果显示，实验组的疲劳症状没有明显改善，并且在训练后两组间也没有发现明显差异。该研究者没有提及是否进行控制多变量比较，也没有说明是否两组间疲劳基线水平是否存在差异。
Lundberg等进行了无对照组前后对比研究，该研究纳入18位患有多发获得性残疾的老兵(83%患有TBI)，接受5天治疗性娱乐干预治疗。虽然在治疗后参与者的精力得分明显高于治疗前(POMS活力量表)，但未发现其疲劳程度有明显改善(POMS疲劳惯性量表)。而该研究的局限性为缺乏清晰的干预描述和标准化程序、缺乏对照样本以及样本量小、损伤程度不均一等。
四、其它干预措施
Schoenberger进行了相关研究，评估了25阶段Flexyx神经治疗系统(一种脑电图生物反馈)对一系列TBI综合征的治疗效果，参与者为12位轻-中度TBI患者，随机分为治疗组或对照组，评估内容包括疲劳、认知和情感。
该研究发现，与对照组相比，治疗组MFI一般疲劳量表和精神疲劳分量表评估显示，其疲劳有明显改善。然而，两组的MFI身体疲劳、活动减少和机动性降低分量表得分均没有明显差异。对样本进行重复测量方差分析显示，除了MFI的活动减少和机动性减低分量表没有提高外，其他MFI得分均有明显提高。该研究未进行多变量比较，说服力不足。
Smith等评估了经颅微电流刺激疗法对10例封闭式头颅损伤患者的压力相关症状的作用。该实验研究人员将治疗组与虚假治疗组和无治疗组进行对比。评估量表包括POMS的所有6个量表(包括疲劳惯性量表)，结果显示，治疗组比其他两组改善明显。
最后，Sinclair等进行了蓝光对PTBIF疗效的研究。其中，实验组为波长范围为440-500nm亮蓝光治疗，治疗频率为4周，每天早晨治疗45分钟。安慰剂组为将波长范围550-600nm的黄光作为安慰剂，另有一组不进行光照治疗。该实验结果显示，接受蓝光治疗的受试者在治疗期间疲劳症状出现更少，而两个对照组没有发现任何改变。
五、讨论
5.1问题总结
该综述的研究人员发现，目前只有少量研究是专门针对疲劳指标而设计的，并且因证据不足而没有发现任何可推荐用于临床实践的治疗措施。
就药物干预而言，有3篇研究发现，莫达非尼不能够改善PTBIF，显示该药物对此症状的无效性。在一个存在偏倚的研究中，实验人员指出吡拉西坦可能对降低PTBIF有效，但是该研究是35年前做的，之后再无关于吡拉西坦对TBI作用的相关研究。
而关于肌氨酸可能有预防或降低儿童PTBIF的作用，多奈哌齐可能对成年人的PTBIF有相反作用，则是一个无力且存在高偏倚性的结论。尽管单胺能稳定剂的应用很有前景，并且也在其他研究中有所证实，但这不足以推荐到临床实践中，因为这些研究的可信度尚不高。同样，Johansson等进行的哌醋甲酯(利他林)研究也是如此。
还有研究显示，CBT可能对降低疲劳有效(其中有2个研究进行了专门针对疲劳的训练性治疗)。然而，根据这些研究结果我们尚不能推荐或禁用CBT对PTBIF进行治疗。而在有些情况下，CBT显示可有效改善疲劳，并且也发现对TBI患者有积极的初始作用。显示该方向值得进一步研究。
而运动训练方面的研究结果显示，导向干预的治疗效果不甚满意，说明其对PTBIF的疗效甚微。但是该研究结果仍有待商榷。脑电图生物反馈和经颅微电流刺激疗法研究显示，它们可能会改善PTBIF。但是，本综述作者指出，该结论存在高偏倚性和证据分量不足的特点。蓝光疗法也同样如此，都尚需进一步研究证实。
5.2该综述作者观点
目前对疲劳缺乏有效治疗的一个合理解释是，疲劳的定义和治疗方法尚缺乏精确性，对疲劳根本原因也缺乏科学的认识。TBI后负责保持觉醒和警觉的神经网络功能改变可能导致了疲劳。尽管有研究显示，大脑状态与疲劳有直接的联系，但是所有研究使用的方式都是患者自我描述，研究结果可能被各种各样的偏倚所限制。
此外，目前的研究尚没有很好地区分身体和精神(认知)疲劳，并且也没有考虑可能对疲劳有影响的细节问题(例如增加效益和降低效益的因素)。
该综述作者同时指出，虽然我们对PTBIF的了解还很少，但这正说明其潜在的研究方向还很多。此外，作者指出，目前还有一些值得我们注意的问题。例如，为了更好地认识PTBIF的病因，先进的成像技术(例如fMRI和PET)可能有助于阐明到底是哪一部分脑区损伤导致了PTBIF症状，以及TBI后大脑功能发生的哪些变化与疲劳有关。
在执行认知任务时，影像学发现在特定脑功能区域常需更多的激活才能完成任务。可以推理，增加激活量需要更多的能量，而久而久之就容易导致疲劳症状。然而，根据研究人员的分析及目前的研究，还没有发现PTBIF患者存在这方面的脑功能改变。
最后，本综述的作者们强调，我们仍迫切需要低偏倚性的系统研究来创造出有希望的发现、需要在一些条件下治疗适应性的成功研究、以及需要发展和评估新的治疗策略。一旦这些发现都阐述清楚了，我们将对每种治疗方法的特征进行分析，研究每种治疗方法的时间跨度、最适强度以及对慢性和亚急性期TBI的疗效。
最后，我们共同期待关于PTBIF治疗曙光的到来。
