为探讨脑深部电刺激（DBS）应用于持续植物状态（PVS）患者的基本伦理学问题，来自意大利维罗纳大学Patuzzo S教授综述有关文献，其结果发表于近期出版的Behavioural Neurology。
首先，这篇分析探讨了这种干预措施本质是作为一种常规的临床实践还是一个特异的临床干预和实验研究；第二，讨论DBS的伦理问题、社会批评、方法学问题以及未来前景，试图确定谁能给一个PVS病人签署手术知情同意。
1. 背景
持续性植物状态（PVS）是指因严重脑损伤患者处于保持无意识觉醒状态的一种意识障碍，在这个无意识的扩展状态，患者常伴有接近正常的睡眠和觉醒周期，脑干和丘脑功能相对正常，但大脑皮质连接功能缺陷或丧失。
PVS患者对自己和周围环境无意识迹象，通常一些患者在缺氧脑事件3个月和脑外伤12个月后进展为永久性植物状态，部分患者可能会进展到最小意识状态（MCS）并保留大脑皮质的部分整合功能。
如果这种严重脑损伤后的紊乱状态持续超过12个月，将被认为是不可逆转的，无任何治疗措施能够加速患者恢复或改善预后。然而，一些研究证实MCS患者存在大范围脑网络功能保存，这也认为是存在有限自我或环境意识的行为学证据。
通过神经刺激恢复认知和生理功能是治疗重型颅脑损伤后意识障碍的一种富有创新和前途的技术。DBS已经被提出作为一种实验性治疗策略，能在断开连接的神经元间产生持续影响从而保持其兴奋性活动（2012年），用于治疗一些严重神经性和精神性疾病（图1）。
但其应用不顺利，除了与其侵袭性相关的手术风险和并发症外，另一个阻止DBS广泛应用的障碍是患者受益的异质性和变异性。此外，DBS接受者的选择亦缺乏相应标准。
图1. 图 A 为位于颅骨内的神经刺激器（电池源），减少了骨折和潜在感染的风险。图 B 为在大脑内埋入导线，通过延长线连接到位于锁骨下方的神经刺激器。图 C 为临床医师通过程序设计装置在床边为患者更改神经刺激器参数。
2. DBS临床实践和实验研究
DBS是一种以电刺激人脑深部结构的非药物方法，已批准用于治疗运动障碍性疾病，如帕金森病（PD）、特发性震颤、肌张力障碍等，其他一些疾病（例如强迫症、癫痫、肥胖、神经性厌食症）的神经调制治疗正处于临床试验阶段，但其确切的作用机制目前仍不是很清楚。
正在进行的DBS临床研究领域主要包括严重脑损伤、慢性最小意识状态（MCS）以及持续性植物状态患者等。MCS的临床状态不同于PVS，前者描述的是没有达到昏迷和植物状态标准的患者，他们存在严重的意识障碍，但有间歇的觉醒或对环境和自身的认识功能，比如他们能执行指令、表达（当然有时不够精确），能发出可理解的语言或有目的的活动。
植物状态是一种临床特殊的意识障碍，主要表现为对自身和外界的认知功能完全丧失，能睁眼、有睡眠-觉醒周期，下丘脑和脑干功能基本保存，PVS是上述状态持续一个月以上，其特征是患者睁眼若视，貌似清醒但缺乏认知，如思维、情感、言语，对自身及周围环境缺乏认知，不能执行指令，有不规则睡眠-觉醒周期，有无目的肢体活动，可出现不持续的眼球追物动作。DBS的引入和大量开展也带来了伦理学问题，尽管其应用是基于循证医学证据的，但仍有必要讨论。
3. DBS伦理学问题
生物伦理学家和哲学家正讨论DBS的基本伦理问题，其共同的一大争议话题是神经干预措施有可能改变患者人格。
3.1 DBS临床研究的伦理学问题
DBS临床治疗最重要的伦理学问题如下：
a. 平衡相关风险、副作用、并发症及获益；
b. 患者选择的公正和慎重：候选者应该是其他治疗方式无效，应特别注意接受DBS治疗的儿童或青少年患者，以保护和维护其健康及权利；
c. 向患者进行明确而充分的沟通，了解DBS可能存在的风险和受益；
d. 尊重患者自己对DBS的选择与否；
e. 对DBS资源分配的正义原则。
3.2 科学研究角度的DBS伦理问题
DBS实验干预的几个伦理问题如下：
a.该研究自身的意义和价值；
b.研究项目的可接受风险率以及病人未来的潜在获益；
c.哪个患者应当入选或排除，所有患者必须是其他方法治疗无效时才考虑DBS；
d.如何提高科学研究的质量；
e.参与者对研究项目知情同意，并尊重他们在任何时候对DBS的拒绝；
f. 研究期间监测患者的安全、健康；
g.尊重隐私；
h.关于DBS增高人认知目的的伦理学讨论；
i.为避免利益冲突，均需要进行透明和独立的术前评估。
4.PVS患者实行DBS的伦理学讨论
DBS治疗PVS最重要的伦理学问题是患者无能力表达自己对手术的同意或拒绝。“知情同意”和“医疗父权”概念含义如下。
4.1 医疗父权模式
在传统的诊疗活动中，医生的诊疗权被极端化为医疗父权，随着病人权利运动的兴起和高涨，病人的自主权越来越受到重视，但不容否认的是，医生在诊疗活动中占据支配地位才是诊疗活动取得预期成果的根本保证。
深入分析诊疗活动主体的诸权利及其相互关系可见：一方面，医生尊重患者的自主权，但是患者的自主权却无法得到顺利实现；另一方面，患者认可医生的医疗父权，但是这种父权却没有顺利实现的伦理基础，尤其是在欧洲拉丁地中海国家，直到第二十世纪后期，医疗父权模式已经扎根于医疗实践中。
医疗父权作风的基本道德原则是善行原则（指导医生对病人做最佳利益事的伦理）和无伤害原则（即医生不能伤害病人）。
4.2 知情同意模式
特别是第二次世界大战与纳粹人体实验事件后，法律和临床实践中的医疗父权模式转变为知情同意模型，病人自己决定同意或不同意医生提出的诊断和治疗干预。知情同意的过程分为两个阶段。
i. 首先，在医生告知患者病情时，在某种程度上他能理解相关诊断、治疗的性质和目的、风险和获益、替代治疗以及放弃治疗的后果和其他替代治疗可能的获益。
ii. 接着，患者表达其对医学干预的同意或授权，或者拒绝。
知情同意的道德基础是基于伦理学原则，这也表明医生的职责是尊重病人的自主权利。如果病人有行为能力，他有权自己决定同意、否定临床治疗或实验研究。
4.3 PVS患者行DBS，谁能签署知情同意书？如上所述，在PVS患者施行DBS前，可能最大的麻烦是患者没有能力表达其述求以及对DBS的接受与否，无法行使自己的权利。在PVS的临床实践中，DBS是作为一种常规还是特异的科学研究呢？
PVS是一种缺乏意识或无意识的慢性神经功能障碍，可以认为是需要医学干预的特殊临床状态，因此与其他医学干预一样，PVS需要一个“起始知情同意”，可以从以下获得：
（a）患者本人，或在其仍有能力表达意愿时所述的遗嘱性意见；
（b）其法人代表或代理
紧急情况下或法定代表人无明显异议时，医生可以成为决策主体。
换句话说，如果患者处于PVS，在其拥有意识时的任何明确或暗示性意见应当被尊重，因此任何用于病人治疗的普通干预措施和护理不需要其他人进一步的同意。对于PVS患者，DBS可认为是一种普通的医疗干预措施，因其既不中断治疗亦不会有导致身心整体紊乱的风险。
此外还要考虑到PVS状态的一些特殊情况，不能完全认为DBS是一种研究实验，而是一种带有研究性质的临床治疗
总之，在PVS情况下施行DBS，且只有在这种情况下不需要病人的同意，DBS干预可以认为是一种普通的保健治疗措施，或是带有研究性质的临床治疗，它不需要当地伦理委员会的同意。DBS用于PVS病人，希望对病人的健康效益多于DBS干预带来的风险，通过这种方式，充分尊重自主性的生物医学伦理原则和不伤害原则。
此外，不与病人自主性伦理原则冲突，因为它已经在PVS临床状态开始时尽可能取得其尊重并持续通过其意识状态进行确认。从这个角度来看，DBS对PVS病人干预可以获得同其他医学治疗和研究领域相同的道德尊重准则：仁爱、不伤害和自主选择。
我们的结论是，PVS患者施行DBS不需要知情同意，因为：
（a）PVS是一种特殊的临床状态，其病理取决于其脑状态；
（b）如同其他任何医学干预，PVS需要一个“起始知情同意”；
（c）如果患者处于PVS，我们可以假设PVS起始于早前的知情同意（在其未完全进入PVS时），或者紧急状态下由医师抉择；
（d）如患者持续处于PVS，任何必要的医疗干预不能改变脑状态，施行DBS不需要知情同意。
5. 无创脑刺激技术：未来测试DBS候选人的可能工具
目前非侵袭性无痛刺激技术中，单脉冲经颅磁刺激（TMS）已被证明对运动皮层兴奋性和中枢与外周运动通路传导完整性的评估是有效的。同样，重复经颅磁刺激（rTMS）在正常条件下能诱发大脑皮层的功能改变来治疗不同的疾病。
一些研究表明，丘脑-皮层系统可以参与快速的因果相互作用，研究这一现象的一种方法就是直接用TMS干扰大脑皮质神经元子集和使用脑电图（EEG）监测大脑反应。
到目前为止，很少有研究聚焦于使用TMS改善病人意识，最近关于EEG-TMS配准研究阐述了脑电图对人脑反应。如Babiloni等证明α-EEG节律与人意识关系，指出正常受试者顶叶和枕叶α节律频率很高，但在PVS恢复的患者中频率较低，特别是处于PVS患者中未见该节律，他们的研究结果表明α节律与患者3个月后随访的结果相关。
Patuzzo S最近的研究结果也证实了这一假设，MCS患者行脑刺激术后，α节律的增加与功能恢复有关。Piccione等（2011年）和Manganotti等（2013年）报道了应用20Hz rTMS治疗MCS患者，肯定了rTMS在临床上可以促进慢性重型颅脑损伤患者神经功能的恢复。
一般来说，在行为上觉醒但无反应的植物状态患者，TMS触发一个简单的局部慢反应，击穿无效连接，与在睡眠或麻醉的病人中所观察到的结果相似。相反，在MCS患者中TMS似乎可以有序触发复杂的激活程序，包括远区皮层区域同侧和对侧部位。
来自初级运动皮层（M1）刺激的电生理研究证据表明rTMS后局部电路的兴奋性逐渐增加。皮层和皮层下的远隔区域活动发生变化，丘脑、尾状核、壳核都可能参与了TMS刺激，但TMS的远程效应机理还不是很清楚。
应用无创脑刺激技术可以帮助验证脑刺激的相关问题，但更重要的是提供一个基于基础医学研究的候选刺激植入器。TMS是非常有效且非侵袭性的，也许我们需要更多的研究和临床试验，拥有巨大的发展空间。
其他的技术包括基于TMS的θ波脉冲、经颅直流电刺激（tDCS）或其他感官刺激也应进行研究，以提高这类患者的临床治疗效果。tDCS是另一种微创技术，通过电极施加微弱直流电流。tDCS与TMS不同在于它只允许神经调节，因为目前该技术不足以产生诱导神经元膜电位快速转换所需的动作电位。
6.结论
如上文关于PVS之DBS治疗的伦理学分析是正确的，那么对于非侵袭性或微侵袭性的刺激治疗技术将是充满应用前景的。
