近期一项系统综述全面地回顾了脑动静脉畸形这一复杂的血管疾病的流行病学，临床特征以及其自然病史，尤其重点阐述了预测其发生后续出血的相关因素及其之间的相互关系，为未来的临床研究指明了方向。综述全文编译如下：
简介
脑动静脉畸形（BAVMs）是由于异常动脉和静脉直接形成瘘管导致的复杂畸形体，而无中间的毛细血管床；它是在1895年首次由Steinheil发现的。从纯粹的分类学角度来看，BAVM与其他瘘管性血管畸形，如Galen静脉畸形，硬脑膜动静脉瘘或慢性脑静脉栓塞后新生血管形成等均有所不同。
因为BAVM的大小，部位，形态，血管构造，临床治疗等会因患者不同而不同。对BAVM是否进行治疗还需权衡后续颅内出血的风险与干预带来即刻风险两者之间的关系。
不幸的是，目前BAVM的自然史大部分仍是未知的，现有的研究数据大多数局限于孤立的单中心病例系列报道。近期一项名为ARUBA的研究（未破裂脑动静脉畸形随机研究）被提前终止了，该研究是由美国国立神经疾病和卒中研究所资助，将AVM患者随机分配接受内科治疗或干预治疗（包括手术，栓塞或γ刀等）；中期随访33个月时，干预组患者事件发生率（包括死亡和症状性卒中）是内科治疗组患者的三倍。
因此，临床医生需要对已有的文献进行详细的了解，以便对患者精确和个体化的自然病史有更好的把握。Gross 和 Du等人近期对预测AVM出血的危险因素进行了一项meta分析。他们发现在既往有过出血病史，病灶位于脑深部位置，单一深静脉引流，以及有相关动脉瘤的AVM患者中后续发生破裂的风险显著增加。
本综述的主要目的在于对以上主题进行更加广泛的检索，并总结了有关BAVM自然病史和破裂独立发生率的研究。此外，该综述也对BAVM流行病学和临床表现进行了总结。
BAVM定义
McCormick首次详细叙述了脑血管病灶的分类系统，该系统将供血血管的组织学特征，是否累及脑实质，周围神经组织是否出现胶质细胞反应性增生等因素均纳入考虑之中。BAVM之所以作为一个独特的瘘管性血管疾病，是由于其累及了含有肌层和弹力层的动脉，并且累及脑实质。
近期，由美国神经外科医师协会和神经病学学会联合发布的一项综述重新提炼了BAVM的操作性定义，规定BAVM为一种与引流静脉联通的异常动脉复合体，而与其他的先天性血管疾病，如Galen静脉畸形和硬脑膜动静脉畸形不同。尽管BAVM为一种独立的病理学实体，但其也可以在其他血管疾病中合并发生，如Moyamoya病，遗传性出血性毛细血管扩张症以及Sturge-Weber综合征等。
流行病学
目前尚无有关BAVM的基于人群患病率的数据。然而，已有6项基于人群的研究统计了症状性的BAVM和偶发性BAVM的发生率。需要注意的是，严格的发病率的定义是指在初始无任何疾病人群中某种疾病发生的概率。
而我们现在讨论的所有研究都是出现症状的患者，这毫无疑问会遗漏很多无症状性患者，他们可能会在后期发病。因此，应该为“发现率”而不是“发病率”。但下文中将会继续使用发病率，因为这个术语更广为接受，并且在其他类似情况的疾病研究中也是如此应用的。
第一项研究BAVM流行病学的基于人群研究是一项长达27年的回顾性研究，是由Brown等人进行的。研究者从梅欧诊所的数据中调查了脑血管畸形的发生情况。研究中作者统计了48例BAVM患者，得出发生率为2.05/10万人年。当研究以出血为首发症状为的脑血管畸形时，作者发现了20例患者，其中17例均是由于BAVM所致，得出相应的年龄和性别校正发生率为0.82/10万人年。
Jessurun等通过一项11年的回顾性的基于人群的综述得到一个类似的发病率数据。他们发现了在17例BAVM患者中，16例为症状性的，最终发病率为1.1/10万人年。然而，该结果的局限性在于研究人群的种族异质性很高，而且大部分（35%）BAVM患者合并存在Osler-Weber-Rendu综合征。
由4项多中心基于人群研究的近期数据显示，BAVM的发病率与首发症状为出血的BAVM发病率基本一致。在2001年，Hillman等人计算得出BAVM发病率为1.24/10万人年，而首发症状为出血的BAVM发病率为0.84/10万人年。
在2003年发表的一项研究数据调查了284例新发BAVM患者，得到BAVM发病率为1.34/10万人年，而首发症状为出血的BAVM发病率为0.51/10万人年。一项1999年至2000年在苏格兰进行的研究得到类似于上一项研究的数据。
近期一项由Gabriel等人进行的研究得出BAVM发病率为1.42/10万人年，而首发症状为出血的BAVM发病率为0.70/10万人年。将这些研究进行比较可以看出，BAVM发病率的范围为1.12-1.42/10万人年，36-38%的新患者是以出血为首发症状的。
临床表现
在9项最大型的单中心和基于人群的BAVM系列病例报道中，出血都是最常见的首发症状，在50%的患者首诊时出现（表1-2）。继出血之后，第二常见的症状为癫痫，大约为30%；其次为头痛，为5-14%。
表1. 根据地区排列的基于人群研究中作者及患者的例数
表2. 基于人群研究中BAVM的最常见表现
这些数据有相当大的差异性，可能是由于地理区域的原因，在瑞典，荷兰，芬兰等地区首发症状为出血的发生率为71%，而在北美和西欧则分别为42%和52%。类似的，在北美地区癫痫的发生率为19%，而在西欧和中东地区为31%。这种差异性至少部分性是由于不同的区域诊断医学实践和转诊模式的差异所致。
自发性出血的风险
需要对BAVM治疗相关的风险与BAVM自然病程的结局这两者进行权衡，其中破裂和后续出血性卒中是两种最致命的结局。文献中描述了两种用于估算颅内出血年发生率的方法。传统的方法是采用诊断的日期，第二种方法是采用出生的日期。
一项流行病学研究发现采用两种方法得出的出血发生率没有明显差异。该研究小组同时发现，当对这两个时间曲线进行比较时存在10年的时间差距，这表明在10年间有某种类型的生物学改变影响了BAVM的自然病史以及颅内出血的风险。
表3-5总结了文献中报道的自然病史研究结果和BAVM破裂的发生率。每一项研究都列举了患者数量以及平均无治疗的随访时间，这些信息能够使读者自己去判断研究结果的重要性。这些表格也列举了作者发现的一些危险因素在统计学水平上是否对后续破裂的风险有影响。
表3. 出血危险因素研究
表4. 自然病史研究中选择的危险因素与出血发生率
表5. 自然病史研究中选择的危险因素与出血发生率
由于病灶本身存在异质性，因此有许多因素可能增加破裂或出血的风险。采用多因素模型鉴别这些因素是独立地预测出血风险还是仅仅只是与其他预测因素相关是十分重要的。
例如，Stefani等采用单变量模型明确了一系列与出血事件相关的因素，包括动脉瘤，深部供血动脉，单一引流静脉，较大（>3cm）的病灶体积以及病灶位于脑深部等。然而，通过多元分析，只有病灶大小以及位于脑深部这两个因素具有显著统计学意义。其他因素可能与出血相关，也可能无关。
一个体积小的病灶很可能在发现时就已经有出血，而较大的病灶则可能预测随访中额外的出血事件。类似的，因为出血在儿童BAVM患者中更为常见，有一些研究小组认为年龄是后续出血的一个危险因素。Stapf等发现在单因素分析中，年龄较小是一个危险因素，但通过多因素分析发现则不是，可能是由于年龄小与首发症状表现为出血是相关的。
但是在一项纳入了1000多例BAVM患者的详细研究中，Fullerton等人在考虑了儿童出血发生率更高这一因素之后，发现在年轻的患者中，出血的风险实际是降低的。因此，研究者必须意识到在BAVM自然病史研究中混杂因素的可能性。这些研究可能受到选择性偏倚的影响，因为不同的研究中心会吸引到不同的患者就诊。
例如，Pollock等人对进行放疗的315例BAVM患者的血管结构数据进行了综述，根据出现3种危险因素（首发症状为出血，单一引流静脉，弥漫性AVM形态学特征）等建立了一个危险分层系统。
尽管出血的总体年发生率为2.4%，与大部分自然病史研究中得出的数据类似；但该研究中危险因素的分析不能真正应用于一般的BAVM中，因为研究中87%的病灶体积较小，31%病灶位于脑深部。不过，该研究也表明较小体积的BAVM可能更适合放疗。
自1980年以来，多项基于人群的研究已估算出血的总体风险约为每年0.78%-34.3%。此外，这些研究根据预测破裂的不同特征对患者进行了分层分析。最常见的特征是以出血为首发症状，尽管单一深静脉引流以及脑深部和幕下病灶也与后续出血相关。
在以出血为首发症状患者中破裂出血的总体发生率
通过研究一组相对较大样本量的患者人群，Fults 和 Kelly等人首次提出，以出血为首发症状的BAVM患者更容易出现后续破裂。研究者计算得出在所有患者中，后续出血的年发生风险为4.12%，在以出血为首发症状的BAVM患者中这一数字略微增加为4.49%，而在以癫痫为首发症状的BAVM患者中为1.79%，显著降低。
除了指出病灶位于后颅窝的患者预后较差之外，研究者们还观察到，尽管在以出血为首发症状的BAVM患者中第一年内后续出血的风险显著升高（17.9%），但5年后此风险下降至3%，10年之后下降至2%（表6-9）。在更早的一项研究中，Graf等在对191例患者的回顾性研究中也发现了类似的结果。他们还特别地注意到出血的风险在1年之后下降至接近基线的水平。
表6. BAVM患者破裂发生率以及危险因素研究情况
表7. 在自然病史研究中累计破裂风险，选择的危险因素以及出血发生率
表8. 在自然病史研究中选择的危险因素以及出血发生率
表9. 在自然病史研究中选择的危险因素以及出血发生率
在一项较大的纳入217例患者的队列研究中，Crawford等指出，在以出血为首发症状的BAVM患者中出血发生率增加，尽管其绝对发生率较之前几项研究低。1988年，Brown等在一项美国患者的队列研究中发现出血的总体年发生率为2.2%。尽管对病灶大小，分流阻力，癫痫，高血压等一系列因素进行了分析，研究者也没有发现任何一种因素是出血的预测因子。
Mast等也得出了出血的年发生率为2.2%的结论，并且以出血为首发症状的患者中后续出血发生率异常增高，为17.8%，尽管这些患者的平均随访期很短，平均不到一年。ApSimon等研究得出出血的年发生率很低为0.78%，尽管该组患者采用了一种非典型的分析方法，并且大部分患者进行了治疗，因此可能掩盖了自然病史中真实的发生率。
1990年，Ondra等人研究了芬兰BAVM患者的医疗档案，该国的医疗档案相对稳定，并且患者的同质性较好。在对160名患者进行平均23.7年的随访后，研究者发现既往有破裂病史和无破裂病史患者之间的临床病程没有任何显著差异，包括死亡率，后续出血率和致残率。他们还特别地发现了，不管临床表现如何，后续破裂的年发生率为4.0%。
Hernesniemi等人近期对同一芬兰队列研究的患者进行了重新评估，并对新患者进行了平均13.5年的随访。在采用一系列复杂的统计学模型进行分析后，研究者发现，年出血发生率为2.4%，需要注意到在诊断后前5年内，出血发生率最高为4.7%，在后续5年中下降，为1.6%。该发生率显著低于Ondra等人报道的发生率，可能是由于Hernesniemi等人仅随访患者至发生第一次出血事件为止，而Ondra等人则持续对患者进行随访，包括患者发生多次出血事件。
此外，Ondra等人发现不同表现的BAVM患者中破裂的发生率无差异，而Hernesniemi等人发现，在既往有破裂的BAVM患者中，前5年年出血发生率为6.2%；而在无破裂的BAVM患者中仅为2.3%。Stefani等人采用单因素和多因素分析，并没有证实出血为首发症状是后续出血的危险因素，但该队列中79%患者接受了治疗。
在未治疗的BAVM患者中出血的年度总发生率为2.1%-4.12%。然而，可能存在导致出血发生率增加趋势的危险因素，比如以出血为首发症状。在回顾性研究数据中，多个研究小组证实，在以出血为首发症状的患者中，后续出血的发生率显著增加，为1.7-17.8%。随时间变化的纵向研究显示在诊断后的第一年内发生率最高，在2-5年内降低，在5年后最低。Halim等人发现在症状发生后首年内发生率下降。
深部静脉引流
一些多因素分析证实深部静脉引流可独立预测出血风险。Marks等对BAVM患者血管结构进行了一项详细的分析，研究者发现深部静脉引流在后续出血中发挥重要作用。Brown等人观察到深部静脉引流与出血风险无关，但该研究队列中金纳入了14例深部静脉引流的患者。1997年，Mast等人根据多元分析得出发生率增加的结论，但直到2006年，Stapf等人对出血的年发生率进行了定量分析，最终明确了深部静脉引流作为3种主要危险因素之一。
也许更重要的是，Stapf等人的研究显示对于仅有深部静脉引流的患者，其出血风险轻度增加，为0.9%-2.4%。在深部静脉引流，病灶位于脑深部和幕下以及出血为首发症状这三者之间存在显著的相互作用。因此，在病灶位于脑深部或幕下的患者中，深部静脉引流增加8.0%的年出血风险；而在出血为首发症状的患者中，深部静脉引流增加1.4%的年出血风险。
为更详细阐述单独深部静脉引流以及其与其他危险因素联合与病灶破裂的真实发生率的相关性，需要更多的数据。
作为危险因素，尚没有对深部静脉引流和出血作为首发症状随着时间变化的研究，但有限的数据显示，以出血为首发症状的患者中，出血的发生率随着时间变化轻微下降，但尚未达到基线值，至少是在5年内未达到。换言之，不管随着时间变化出血发生率下降的潜在机制如何（比如，血管瘤样改变，血管重塑，纤维化等），似乎都影响不了由于深部静脉结构导致的出血风险。
病灶位于脑深部或幕下
Stapf等人的研究也提示位于脑深部或幕下的病灶是后续出血性事件发生的3种主要危险因素之一。许多研究者也观察到，与深部静脉引流类似，病灶位于脑深部（如基底节，内囊，丘脑或胼胝体）或者幕下（脑干或者小脑）增加后续出血的风险。
但Crawford等人并没有发现位于脑深部或幕下病灶可预测后续出血风险，需要注意的是，位于颞叶病灶的出血发生率增加。然而，病灶位于脑深部和幕下的患者仅占所有研究患者的7%。
Mine等人观察到在脑深部或幕下病灶的患者中破裂发生率显著增加（7.5% vs 总体2.3%），但该结果只是基于单因素分析。据我们所知，Stapf等是首次采用复杂的统计学方法明确脑深部和幕下病灶是出血独立危险的研究者，研究显示，与深部静脉引流类似，脑深部和幕下病灶与出血风险轻度增加相关；如果将其与其他两个危险因素联合起来看，则出血风险增加更为显著。
尽管采用多因素分析，Stefani等人发现脑深部和幕下病灶与出血风险有更为显著的相关性，但该研究中只有21%的患者未经治疗，因此真实的自然病史可能已经被改变。再者，需要更多的研究观察脑深部和幕下病灶与出血风险相关性的独立性以及随着时间变化的情况。
静脉引流系统
尽管许多研究小组推测静脉引流系统与 出血相关，多元分析没有明确静脉异常（包括静脉狭窄，闭塞，扩张或梗阻）与出血风险增加相关。研究观察到由于高压分流，静脉出血可导致某些BAVM患者出血性事件，静脉狭窄以及静脉充血也可能是出血的潜在危险因素。
1985年，Viñuela等人发表了一项回顾性病例系列报道，纳入了53例深部BAVM患者，对病灶进行了全面的血管造影分析，尤其是针对静脉壁形态学改变的分析。在伴有静脉狭窄和/或静脉梗阻的亚组人群中，研究者推测这些变化可能导致首发症状为出血的发生率增加。
直到1992年，Miyasaka等人对108例患者进行了随访，首次采用了统计学分析明确静脉引流系统对出血发生率的影响。研究中所有患者均为幕上病灶，大部分患者（71例）是以出血为首发症状。作者发现在引流静脉较少，静脉引流受损以及深静脉引流的患者中出血的发生率显著增加，尽管作者没有进行多元分析，也没有计算出血的年发生率。
Hirai等对日本24例患者进行了平均9.3年的随访，首次对不同的血管结构与后续出血风险进行了长期的回顾性分析，尽管作者并没有发现在静脉狭窄和同时伴发动脉瘤的患者中破裂的年发生率增加。此外，也没有进行多因素分析，也没有关于其他合并危险因素的讨论，如以出血为首发症状。
Nataf等人回顾性分析了160例BAVM患者血管影像学表现，发现30种血管影像学特征可能在预测出血中发挥重要作用。采用logisitic回归分析，作者建立了一个预测出血的统计学模型，明确深部静脉引流，静脉狭窄以及静脉回流等因素各自独立增加出血的风险。在1988年，Willinsky等人在20-30岁女性患者中发现静脉狭窄与首发症状为出血相关。
近期，Mansmann等人对一项横断面研究662例患者的血管成像数据进行了回顾分析，研究证实静脉狭窄与首发症状为出血发生率增加相关。但该研究发现没有提示在静脉狭窄的BAVM患者中后续出血的风险。
因此，据我们目前所知，目前尚没有纳入足够BAVM患者，采用多因素统计分析的长期前瞻性研究来评估静脉狭窄在后续出血发生中的真实作用。此外，有关静脉狭窄和首发症状为出血之间相关性的研究结果也不尽一致，有一些发现了相关性，一些则没有。
病灶大小：小病灶与出血相关，大病灶预测后续出血
如上述所讨论，长期研究提示体积小（直径≤3cm）的病灶与首发症状为出血相关，而较大的病灶（直径>5cm）则可能预测后续的出血事件。1983年，Graf等观察到，与较大病灶相比，体积较小的病灶中出血的发生率显著增加（10% vs 2%）。然而，在该队列的71例患者中，仅有12例患者为小病灶患者，37%的患者病灶大小不明。
大部分随访从1980年到2000年患者的研究没有证实病灶大小是出血的危险因素，尽管部分随访研究是在CT出现之前进行的。尽管Brown等人的研究没有发现病灶体积大小与出血之间显著统计学先惯性，但他们确实发现在中等体积和较大体积病灶的患者中出血的发生率增加。
1998年，Hirai等人回顾性分析了24例BAVM患者数据，发现较大体积病灶的患者年出血发生率为5.4%，小体积病灶的患者为2.1%，总体发生率为3.6%。该观察性研究结论与之前认为的小体积病灶与首发症状为出血相关的发现相矛盾。
Mine等人在2年后对此项自然病史研究的数据进行了更新，患者总例数为55例，研究者发现，较大体积病灶患者年出血发生率为6.4%，小体积和中等体积病灶大小患者年出血发生率为2.3%；20年后，这两者的出血发生率分别下降至3.9%和1.6%。Stefani等人进行了一项纳入390例患者的队列研究，发现病灶直径≥3cm的患者风险比为2.5。
2008年，Hernesniemi等人发现较大的AVM体积可独立预测后续出血的风险，在1-5年间年出血发生率为5.5%(vs 4.7%)，在超过5年之后为2.7%（vs 1.6%）。研究者应用了3种不同的多因素模型检测哪些危险因素显著并独立预测出血发生。
采用第一种模型时，较大的病灶体积为整个研究期间的预测危险因素；采用第二种模型时，病灶体积是诊断后前5年内出血发生的显著危险因素；采用第三种模型时，体积也为整个研究期间内显著危险因素。
对于较大体积的病灶，出血的年发生率为2.7%-6.4%，该发生率可能在诊断后的前5年内略高。尽管大量的研究明确了小体积病灶与首发症状为出血之间的相关性，大体积病灶的患者似乎更容易出现后续出血。
这种发现的可能解释是，小病灶的患者可能不容易出现癫痫或局灶性功能缺损，以及其他占位效应的表现，因为小病灶通常不会破坏临近组织的结构。因此，小体积病灶更容易表现为无症状性的，直至发生了出血性事件。因此，相当一部分体积较小的无症状性BAVM患者并没有纳入这样的自然病史研究中。
而与此相反，较大体积病灶的患者更容易一开始就表现为症状性BAVM，发病时也不伴有颅内出血，因为占位效应通常会引起其他表现。从Hernesniemi等人的数据中可以得出，尽管对于较大体积病灶的患者，在诊断后5年内出血的风险增加；但对于小体积和中等体积大小病灶患者来说也是如此。对于较大体积的病灶，尽管5年后出血风险降低，但也是会发生的。也就是说在整个研究期间，而不是早期才会出现。
结论
尽管BAVM出血的总体风险似乎只有每年2.1%-4.12%，医疗决策中对于风险情况的准确计算需要引起临床关注，并考虑到畸形的特异性特征。在以出血为首发症状的患者中，后续出血的风险最高，尽管该风险随着时间变化有所下降。多因素模型已经正式深部静脉引流，以及位于脑深部和幕下病灶也是出血风险增加的危险因素，并且两者会协同作用。
与小体积病灶相比，较大体积的病灶更可能预测后续出血的风险。需要更多的信息去进一步清楚地描绘复杂静脉血管特征的作用以及其在BAVM自然病史中的作用。
