神外手术抗血小板药物的使用及血小板功能检测（综述）

简介：

在过去的十年中，使用颅内支架治疗缺血性和出血性脑血管疾病逐渐增加，包括支架辅助动脉瘤颈部重建以及动脉瘤血流导向装置。随着这种支架使用的逐渐增多，对于神经手术干预（NI）的人群越来越需要了解那些改变血小板功能的药物的药理学以及可使用的测试方法。

NI过程中血小板功能检测过程还存在争议。虽然手术之前抗血小板的分析可能减少血栓栓塞并发症的发生率，但几乎没有证据支持其作为治疗实践的标准化流程。

尽管在大多数使用管腔内重建设备进行神经栓塞重建过程中常规使用阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂(如氯吡格雷,普拉格雷,或替格瑞洛)双重抗血小板治疗(DAT)，但仍会遭遇血栓栓塞的并发症。此外，DAT常常伴随出血性并发症的风险，而脑出血（ICH）是最具毁灭性的。

光密度比浊法(LTA)是血小板反应性测试的金标准，但它通常较昂贵的，在许多中心不容易获得。这促使了床旁分析检测技术的发展，比如VerifyNow装置，其与LTA的相关性较强，能够可靠地测量P2Y12受体受抑制的程度。

VerifyNow结果以P2Y12反应单位(PRU)来表示，较低的PRU值相当于P2Y12受体抑制程度较强，并推测血小板聚集的概率较低；而较高的PRU值对应于P2Y12受体抑制水平较低，因此血小板激活和聚集的机会更高。

虽然阿司匹林抵抗也许不那么常见，氯吡格雷抵抗可能更具挑战性。因为据报道，在监测人群中其发生率高达30 - 35%，通常部分性是由于遗传变异所致；后者会增加血栓栓塞并发症，甚至是级联放大氯吡格雷的剂量。具有CYP2C19等位基因突变的患者很可能表现出氯吡格雷抵抗。

在许多心脏病学大型多中心随机对照试验的文献中，基于手术之前分析基础上的抗血小板治疗没有显示整体临床预后获益。然而，心脏病学的文献中有证据表明，氯吡格雷抵抗可能导致更高的血栓性并发症发生风险。将心脏病学文献中的结论外推至NI人群中是有问题的，特别是在脑动脉瘤治疗情况下可能同时进行支架置入与心脏病中动脉粥样硬化斑块病变和血管成形术不同。

此外，NI手术中使用支架和血流导向装置与围手术期ICH相关，一些研究表明P2Y12受体过度抑制可能起到了重要的作用。许多NI手术不同时期需要单药抗血小板治疗或DAT治疗，伴或不伴手术前的负荷剂量。该共识的目的是在这一特定的人群中明确使用血小板功能检测的推荐建议。

方法：

推荐是基于现有文献的基础上产生的，有关文献的解释经过了详细的讨论，并收集了写作小组成员的经验 (表1)。在基于专业技能的基础上招募来自于北美学术机构的神经外科，神经病学，介入神经放射学专家进行了讨论。

表1.对证据等级定义的共识

采用计算机在MEDLINE数据库(PubMed)中搜索从1991年1月1日至2013年11月31日发表的文献，搜索条件包括“血小板”,“治疗”,“VerifyNow”、“LTA”,“PRU”、“血管内”,“神经-血管内”,和“介入放射学”等，纳入在上述时间段内发表的有关NI手术中抗血小板功能检测应用的文章。纳入在撰写该共识期间发表的英文文章。文献综述大部分由病例系列报道和非随机单中心研究组成。

手术中血栓形成机制

有四个主要的血小板功能因素影响NI过程中可能的并发症发生：粘附，激活和分泌，聚集，以及与凝血因子相互作用。

当一个异物(如动脉瘤弹簧圈、支架、导管或导线)进入血管内，血栓形成和炎症过程就开始启动。白细胞被召集到异物表面，单核细胞暴露表达组织因子，然后进一步激活血小板聚集。此外，炎症介质释放可以激活血小板，促使血栓形成。再次，血浆蛋白，包括纤维蛋白原，在数分钟内与异物结合，启动血小板诱导的血栓形成级联反应。

神经血管内治疗异物植入的过程中发生多少的血小板聚集和血栓形成是由置入设备/工具，表面电荷，内皮损伤以及剪切应力组成。与此类似，当可拆式线圈通过一个正电荷进行分离，携带负电荷的血液制品包括血小板和红细胞可能被吸引到这个部位，这个过程可能导致发生严重的动脉瘤闭塞。

同样，一些作者认为，与低径向力镍钛合金自膨支架相比，高径向力支架，如球囊扩张支架，会诱导明显的内皮损伤，出现更多的血小板聚集和血栓形成。虽然这值得人们深思，但这种理论的正确性以及其长期的重要性仍不清楚。

抗血小板药物的药理学

乙酰水杨酸(阿司匹林、ASA)

作用机制。阿司匹林通过胃肠道吸收，水解形成水杨酸。它不可逆性乙酰化环氧化酶COX-1和COX – 2，从而阻断花生四烯酸转化为前列腺素和血栓素A2。这相当于通过阻断血小板聚集而非粘附来延长出血时间。血小板缺乏COX再生能力，这意味着阿司匹林是一种自杀性抑制剂，其在血小板整个生命周期中起作用，大概7 - 10天左右。在健康受试者中，仅需要低剂量的阿司匹林就可抑制COX-1，而较高剂量可抑制COX – 2，后者可发挥镇痛和减少炎症作用。

药代动力学。阿司匹林的生物利用度约为50%，在摄入5分钟后就可发挥活性，达峰时间相对迅速，约为30 - 60分钟。这种快速最大化效应可归功于COX在门脉循环中乙酰化的作用。肠衣制剂的生物利用度较低，达峰时间为3 - 4小时。

有趣的是，尽管阿司匹林半衰期较短，为15 - 20分钟；鉴于其乙酰化作用是不可逆的，故其效果是长效。然而，COX的活性每天可恢复约10%，考虑到有新的血小板合成，因此只要20%具有正常活性的血小板就可以发挥正常止血功能。

剂量。一次口服100mg阿司匹林或每天口服30mg 7-10天就几乎可完全抑制血小板前列腺素合成。低于100mg的剂量可对血栓素A2的形成产生剂量依赖性的影响，每日重复剂量可产生累积效应。

为确定预防严重血管事件(包括心肌梗死和卒中)的最佳剂量,，一项纳入287个随机试验的荟萃分析（相当于135 000例患者）表明，75 – 150mg剂量即可使血管事件减少32%，160 – 325mg剂量使其减少26%，更高的500 – 1500mg剂量减少19%，而< 75mg剂量仅减少了13%。总之，< 75mg或> 325mg剂量不是那么有效。目前大多数临床医生认为81mg或325mg剂量没有负荷的需要。

抵抗(治疗无反应)。考虑对血栓形成的阻断对卒中预防的影响，阿司匹林抵抗确实是一个重要的问题。不考虑非粘附性，325mg剂量阿司匹林的抵抗自然发生率在5%-40%之间。在那些抵抗的患者中，更高的剂量可以帮助克服抵抗。例如,在一项研究中，81mg剂量抵抗的发生率为56%，而325mg治疗为28%。

服用肠衣型阿司匹林的患者抵抗发生率更高，可能发展与长期治疗相关。在介入性心脏病人群中,阿司匹林抵抗导致死亡，心肌梗死和卒中发生率增高至300%，观察结果可能影响神经系统血管内治疗的患者。

抵抗发生的生化机制包括药物与药物相互作用，正如可以看到在慢性阿司匹林治疗时经常使用质子泵抑制剂以减少溃疡的发生。抵抗的机制可能是胃酸增加阿司匹林离子化，使它不那么容易吸收，但这种后果是未知的。其他机制，阴离子外流泵，酯酶诱导代谢，由其他非甾体抗炎药（NSAID）导致竞争性抑制，COX多态性，更高的血小板代谢，COX再生以及快速耐受等因素也可能有影响。

恢复。在停用阿司匹林后，正常止血通常在4天左右恢复，尽管有时候可能需要5 - 7天。血小板活性的恢复可能通过更直接方法就能获得，如一剂（5个单位）血小板输注或/和去氨加压素（ddAVP）0.3 μg/kg体重静脉/经鼻给药，实际这是血小板功能分析时正常化的过程。ddAVP可在30分钟内发挥作用，将持续4 h。

噻吩并吡啶(P2Y12抑制剂):噻氯吡啶(Ticlid),氯吡格雷(Plavix),普拉格雷(Effient)替格瑞洛(Brilique Brilinta)和坎格瑞洛

作用机制：四种口服拮抗剂依次快速地被开发出来——噻氯吡啶，氯吡格雷，普拉格雷，替格瑞洛——后一个药物均比前一个药物更可靠，作用更迅速。噻氯吡啶和氯吡格雷是由肝细胞色素P450酶代谢生成活性代谢物，不可逆转地防止ADP结合到P2Y12血小板受体上。

如此一来，血小板聚集受到了抑制，因为糖蛋白IIb GP / IIIa不能被诱导至高亲和力的状态，从而防止纤维蛋白相互作用从而延长出血时间。

噻氯吡啶是第一代噻吩并吡啶类药物，但鉴于其骨髓抑制的副作用，第二代氯吡格雷已成为目前神经科血管内治疗患者的首选，而对于氯吡格雷不耐受的患者可考虑噻氯吡啶。在氯吡格雷阿司匹林支架国际合作研究(CLASSICS)中显示，氯吡格雷更安全，作用更快，在预防冠状动脉支架血栓性并发症方面与阿司匹林疗效相当。在其他随机试验中也证实了这一点。

更新一代的药物包括第三代普拉格雷和第四代替格瑞洛，在抑制P2Y12受体方面有不同的作用机制。普拉格雷是一种口服活性噻吩并吡啶类药物，不受氯吡格雷抵抗和细胞色素P450多态性的影响。

与氯吡格雷相比，普拉格雷有更强大的抗血小板活性，患者间抗血小板反应的变异性发生率更低，抗血小板活性起效时间更短。 在预防接受冠状动脉干预措施的患者发生缺血性事件方面，普拉格雷优于氯吡格雷，出血的风险更高。

替格瑞洛是一种不需要转换为活性代谢产物的口服P2Y12阻断剂，相比氯吡格雷或普拉格雷，抑制血小板聚集更完全。PLATO试验证明在治疗急性冠脉综合征患者时，替格瑞洛效果优于氯吡格雷，但整体出血率类似。然而，这也受到了挑战，因为其他研究显示替格瑞洛出血率更高，建议继续使用氯吡格雷。

这两种新药物均已经应用于神经科血管内治疗的观察性研究，一些研究小组报告了两者与氯吡格雷具有类似的出血率。而另一些报道称普拉格雷增加出血的风险。坎格瑞洛是一种强效的静脉P2Y12抑制剂，在随机试验(CHAMPION-PHOENIX)中，其可显著降低PCI手术中缺血性事件的发生率，包括支架血栓形成；较氯吡格雷相比没有显著增加严重出血。然而，目前没有在美国或欧洲临床使用。

药代动力学和剂量

氯吡格雷(Plavix): 氯吡格雷的生物利用度是大约50%，半衰期为6 h。口服后，氯吡格雷迅速在小肠吸收，在肝脏激活。这是一个不可逆的抑制剂，因此，与阿司匹林类似，其持续影响血小板的寿命约7 - 10天。如果使用标准剂量75mg，需要12 - 24小时出现明显的血小板抑制作用(25 - 30%)，相当于大约3 - 7天(平均5天)达到最大稳态，此时血小板抑制为50 - 60%。

一次300 – 600mg的负荷剂量可在2 - 6 h内达到最大稳态，并持续48小时。负荷剂量需要至少在血管内手术6小时前给予才能有临床获益。最后，该药会存在一些药物和药物之间相互作用，主要由于共同经由细胞色素P450系统代谢所致。

普拉格雷(Effient):普拉格雷是一种需要代谢为活性代谢物的前体药物，吸收迅速。血浆达峰时间大约是30分钟，半衰期为4-7 h，在3 - 5天内达到最大稳态，此时有70 - 80%的血小板抑制作用。相比于氯吡格雷，其血小板聚集抑制作用更快速、更有效，也没有显著的药物之间相互作用。

典型的负荷剂量是60mg，在1 h内，患者血小板抑制作用将达到50%，这比氯吡格雷快得多。日常剂量为10mg，与氯吡格雷75mg剂量甚至是两倍剂量相比，血小板抑制作用更强。患者可以从氯吡格雷快速转换为普拉格雷治疗，而抗血小板效应不会中断。鉴于这是一种不可逆的抑制剂，血小板功能需要7 - 10天才能恢复正常。

替格瑞洛(Brilinta Brilique):替格瑞洛是首个口服可逆性变构结合剂，生物利用度为36%。吸收迅速，1.5h达到峰浓度，半衰期约为7-9小时。鉴于其药代动力学特征，需要一天服用两次。负荷剂量为180mg，维持剂量90mg，每日两次。值得注意的是，患者可以从氯吡格雷快速转换为替格瑞洛治疗，而抗血小板效应不会中断，且不需要负载剂量。建议如果与阿司匹林合用，阿司匹林剂量不应超过100mg。

抵抗(治疗无反应)。氯吡格雷的药效反应性是非常多样化的，20 - 40%的患者被列为无反应，反应差或抵抗。更具体地说，研究人员已报道服药后24小时至5天内，抵抗的发生率为31%；但这种效应在一次300mg负载剂量之后每天75mg给药30天后减少为15 - 20%，2年后仍有 18 - 19%的患者发生抵抗。

氯吡格雷抵抗不会随着时间而发展，可维持持久的抗血小板作用。抵抗的机制被认为是由于吸收情况的不同以及由于细胞色素P450多态性导致的肝脏活化不同所致。

普拉格雷抵抗很少见，该药可推荐用于氯吡格雷抵抗的患者中。在少见的普拉格雷抵抗的情况下，这可能是继发于肝脏代谢多态性或来自抗逆转录病毒药物干扰；此时替格瑞洛是一个有吸引力的选择药物。最后，正如预期的那样,对氯吡格雷治疗反应差与心血管疾病临床疗效显著相关，会导致更高的死亡，支架狭窄，心肌梗死和卒中的发生。

恢复。在停用P2Y12抑制剂后，血小板功能通常需要7 - 10天(血小板的寿命)左右恢复正常。为立即恢复血小板活性，两小包血小板(~ 10单位)输注是必需的，半衰期较长的抑制剂将消耗5个单位血小板。同样，去氨加压素可导致部分功能恢复，在许多中心中已应用。此外，一些心胸外科和整形外科医生也在使用抑肽酶或氨甲环酸进行功能恢复。

环腺苷酸抑制剂:双嘧达莫(Persantine)、双嘧达莫+阿司匹林( Aggrenox)，西洛他唑(Pletal)

作用机制。双嘧达莫和西洛地唑可抑制降解cAMP的磷酸二酯酶，从而增加cAMP水平，阻止血小板对ADP的反应，防止血小板激活。此外，双嘧达莫阻断血栓素合成酶和血栓素受体，防止血栓素A2形成，抑制血小板聚集。最后，双嘧达莫增加血浆腺苷水平，通过环磷鸟苷增强一氧化氮信号，抑制血小板聚集。

药代动力学和剂量。口服双嘧达莫后，血浆浓度达峰时间是1 - 2小时(平均75分钟)，分解代谢过程复杂，半衰期为 10 - 13小时，一些报道达到24 h。鉴于其生物利用度较差，通常采用缓释剂型；在预防卒中方面，欧洲卒中预防研究采用其与阿司匹林一起制成的复合制剂Aggrenox (25mg双嘧达莫+ 200mg阿司匹林)，每天两次。

西洛他唑是100mg，一天两次给药，达峰时间约为3小时，半衰期为11 h，并在4天达到稳定状态。在接受颈动脉支架置入且氯吡格雷抵抗的患者中，添加西洛地唑三联疗法，而不是增加氯吡格雷剂量会减少缺血性病变，而不增加出血发生。

抵抗(治疗无反应)。尚未见双嘧达莫抵抗的报道，但其通常以Aggrenox的形式处方，因此，患者同样可出现如前所述的对阿司匹林部分的抵抗。

恢复。没有明确的针对恢复的指南，但进行NI手术的中心通常采用两小包血小板(~ 10单位)和一剂去氨加压素(0.3μg /公斤体重)。

更新型的药物

鉴于抗血小板药物在血管内治疗中的重要性，一些新类别的药物已被开发或正在开发中。凝血酶是最强效的血小板激活物，因此阻断与其的相互作用将是至关重要的。蛋白酶活化受体1(PAR-1;凝血酶受体)拮抗剂如vorapaxar和atopaxar可阻断凝血酶介导的血小板激活但不干扰凝血酶介导的纤维蛋白原分解，意味着它们是纯粹的抗血小板药物。这些药物在PCI研究中结果不一。

血小板功能评估

评估患者血小板功能的疗效对于患者的管理以便评估适当的抗血小板作用是很重要的，同时当急需逆转出血性并发症或需要紧急开放手术时血小板功能评估也至关重要。此外，如上所述，许多患者会出现自身固有抵抗或治疗反应不佳，这意味着他们在手术过程中没有得到推荐的抗血小板治疗的保护 (如支架中)。下面我们讨论评估的范围包括血小板计数、血小板聚集度测定，出血时间，血小板功能分析以及床旁检测。

血小板计数

这是血小板功能的一线检测，是外科医生和介入科医生继续在使用的方法，推荐可进行手术干预的阈值为血小板计数≥80 - 100 000 /μL。金标准是通过相差显微镜计数进行手动计数，但大部分中心是采用自动细胞计数方法，光学计算方法，或流式细胞术。然而，绝对血小板计数并不能代表血小板的功能，血小板功能只能通过正式的功能分析来确定。

血小板计数比值法进行血小板功能评估

血小板功能的间接测量可采用激动剂如ADP或肾上腺素刺激经抗凝后全血样品中的血小板诱导聚集，并使用自动细胞计数器。然后计算对照样本中血小板计数与活化样本中计数的比值，这与血小板聚集度相关。这种技术已通过急诊使用的ICHOR床旁血液学计数器进行了商业化应用。

血小板聚集度测定

光学聚集度测定。十九世纪60年代建立了LTA检测法，并成为检测血小板功能的金标准。在这个分析中，将血液缓慢离心获得富含血小板的血浆，持续不断搅拌同时光源照射到样本中。考虑到富含血小板的血浆浊度下降，加入血小板受体激动剂如ADP诱导聚集，增加光线传导。采用不同浓度的一系列血小板受体激动剂以评估外形的变化和聚集反应。

该项检测是劳动密集型的检测，需要技术型专业人才，可能在所有中心都不太容易实施。此外，该项测试可能低估IIb GP / IIIa抑制剂的水平，对聚集总量< 100个血小板(微聚体)检测不够敏感，对检测之前已有的聚集不太可靠，而后者对血小板机能亢进的患者十分重要。

可通过选择合适的血小板聚集受体激动剂来监测各种抗血小板药物的抵抗情况。例如，采用ADP，花生四烯酸，或胶原蛋白监测阿司匹林治疗。通过血小板对ADP的反应来监测氯吡格雷，通过血小板对ADP和凝血酶受体激动剂的反应来检测IIb / IIIa抑制剂。

全血聚集度、流式细胞术和激光血小板聚集度

由于经典的聚集度检测的局限性，已建立了全血聚集度检测的方法。在这个分析中，通过两个铂电极对全血细胞进行搅拌，然后加入受体激动剂，改变电路的阻抗。该方法优于经典的聚集度检测法，但对微聚体的检测仍不够敏感。然而，该方法在欧洲广泛使用。

为评估小的微聚体，可应用高精确度的流式细胞术，但该设备价格昂贵，需要专门的操作人员。采用激光检测能够检测甚至是几个血小板的聚集，由于其准确性而受到大家的关注，但其应用是有限的。

出血时间

这是首个对血小板功能和自然止血过程进行研究的床旁简单检测技术。它需要进行一个皮肤切口通常是位于前臂，需要到能够干扰到毛细血管的深度。它被用来预测手术出血，因为它是一个很好的针对血小板功能的测试。它不需要任何特殊的设备，但因为其有创性，不够敏感，不能重复性，主观性而受到批评。

血小板功能分析

为了模拟体内的生理功能包括血小板粘附、激活和聚集等过程，建立了一些血小板功能分析方法。其中许多测试是尝试模拟血管壁损伤，因此这样的分析需要基于剪切力诱导的血小板激活。例如，血栓信息分析仪能够通过纤维蛋白形成来检测非抗凝的流动血形成血栓的能力。血栓性状态分析仪测试通过毛细管状的微管诱导血小板激活和毛细管阻塞。

更为人熟知的血小板功能分析仪(PFA)将全血中血小板暴露于高剪切应力的毛细管中，后者具有胶原蛋白和ADP /肾上腺素涂层，并监控血流流速的下降，因为血小板形成了血栓。该测试作为评估血小板异常的一种筛查工具，操作简单快速，但其局限性在于检测的是绝对血小板计数，血细胞计数、血管性血友病因子水平。

血栓弹力图(TEG)是另一种检测凝血效率的方法。主要用于手术和麻醉学中，并作为一种灵敏的止血功能评估的方法。虽然很少有中心具有实施的能力，TEG可以评估血小板功能，血栓强度以及纤维蛋白溶解过程。TEG是通过对反应时间的分析，其代表初始纤维蛋白形成的速度和最大幅度，这与血栓绝对强度有关。NI手术中TEG的应用较少，很少描述在文献中描述。

床旁血小板功能分析(ICHOR和VerifyNow)

ICHOR床旁血液学计数器采用比率来衡量激活前后的血小板功能。VerifyNow化验，既往被称为Ultegra快速血小板功能分析，实在为了实现评估显著抗血小板药物临床疗效的基础上开发的，需要阻断≥80%的血小板受体。因此，监测受体的阻断对于确保最佳给药是至关重要的。这个系统允许在床边使用全血样本对阿司匹林，氯吡格雷和IIb / IIIa抑制剂作用的 快速测量。

该分析是基于对部分IIb GP / IIIa受体反应的纤维蛋白原包被的珠凝集反应来判断。对于阿司匹林，活化剂是花生四烯酸，对于P2Y12抑制剂是ADP，对于IIb / IIIa抑制剂是凝血酶受体激活肽，在几分钟内就可获得结果。2014年，由于对错误的血小板聚集单元的结果报告的担忧，美国食品和药物管理局(FDA)召回VerifyNow IIb / IIIa测试。

特定的神经外科手术程序

脑动脉瘤选择性弹簧圈栓塞

未破裂脑动脉瘤选择性弹簧圈栓塞整体并发症率很低，约为3.4 - -6.1%。建议术前联合阿司匹林和氯吡格雷抗血小板联合治疗以减少血栓栓塞风险，并已应用于某些中心(C类证据)。我们的经验显示DAT 应用于支架辅助弹簧圈栓塞过程，可降低血栓栓塞事件的风险，且抗血小板治疗相关的出血的风险相对较低，这减轻了之前由于担心出血并发症而延迟在选择性弹簧圈栓塞中使用DAT治疗。

对阿司匹林或/和氯吡格雷治疗的反应变异性很大，尽管已报道抵抗与NI过程中血栓栓塞事件相关，但目前尚没有有关阿司匹林和氯吡格雷抵抗定义的普遍共识。即使是最近的大型心脏病学研究仍未能显示在抵抗的患者中增加血小板抑制剂的明确临床获益，NI人群中也缺乏能够回答这个问题的数据。

最近一项有关接受支架手术人群的报告显示，根据VerifyNow分析进行氯吡格雷给药的患者血栓栓塞性事件的风险并没有显著降低。此外，患者对常规氯吡格雷术前用药法的反应变异性使得其在NI手术中并不是那么有吸引力的一种药物。

氯吡格雷剂量反应效应和VerifyNow测试定义/解释之间的不一致性也促使一些神经介入学家在心脏病文献中寻找更强效的抗血小板治疗 (如普拉格雷和替格瑞洛)。然而，尚没有文献支持该种做法 (C类证据)。

脑动脉瘤支架辅助弹簧圈栓塞

脑动脉瘤支架辅助弹簧圈栓塞的主要目标是为保持弹簧圈栓塞治疗后脑血流动力学的稳定。即使是为维持血流动力学稳定而在广基底脑动脉瘤栓塞中采用自膨支架，其使用也会增加血栓栓塞并发症的风险。这一点在世界介入和治疗神经放射学联盟(WFITN)推荐中有所反映，推荐指出手术前DAT治疗的时间不同，这取决于所使用的支架类型(C类证据)。

尚未证实在支架辅助弹簧圈栓塞手术以及其他脑血管疾病治疗中抗血小板药物反应监测的常规标准，即使很清楚地知道对抗血小板药物的抵抗或 超过治疗效果的效应可导致并发症。此外，阿司匹林和氯吡格雷的反应可能根据测量的方法不同而有所不同，需要标准化的检测抵抗的方法，如VerifyNow测试。

DAT可降低支架辅助弹簧圈治疗的血栓栓塞事件的风险，且出血性并发症的风险相对较低。因此，在出现血小板抵抗的情况下，增加负荷剂量(如氯吡格雷从300mg增加到600mg)和/或维持剂量(如从75mg/天至150mg/天)是合理的，尽管这可能与更高的出血风险相关。

其他克服抗血小板治疗药物抵抗的方法包括戒烟，更好地控制其他内科合并疾病，避免使用非甾体类抗炎药，COX抑制剂的竞争药物。最后，基于心脏病学文献得出，新型抗血小板药物(如普拉格雷，替格瑞洛和坎格瑞洛)三重抗血小板治疗以及西洛他唑在预防支架血栓形成方面被认为优于传统治疗方案。这些新方案在NI人群中适用性仍有待证明。

脑动脉瘤球囊辅助弹簧圈栓塞

Moret在1997年首次描述脑动脉瘤球囊辅助弹簧圈栓塞(BACE)治疗可作为宽颈动脉瘤栓塞的一种安全的治疗技术。BACE中抗血小板治疗仍是一个争论的领域。尽管WFITN的确推荐了手术后采用阿司匹林治疗，但并没有强调手术前负荷剂量的抗血小板预处理治疗，使用抗血小板复合治疗的方案主要是根据中心的情况而定。

既往曾经报道过在接受BACE治疗的患者中预先使用氯吡格雷治疗可显著降低血栓栓塞并发症。在这项报告中单独使用氯吡格雷或联合使用阿司匹林是唯一的局部血栓形成有或症状性血栓栓塞并发症发生有显著差异的手术前预测因素。目前仍不支持在BACE之前使用抗血小板药物或进行抗血小板功能测试，需要更多随机性前瞻性研究(C类证据)。

血流导向支架

已研发出许多血流导向装置，如管道栓塞设备(PED; Covidien / ev3)，分流装置(SFD; Balt Extrusion),FRED和StrykerNeurovascular等用于治疗宽颈（>4mm）的动脉瘤以及动脉瘤顶部/颈部比率< 1.5的动脉瘤。

血流转向装置需要在父动脉腔内置入支架，使得动脉沿着支架处形成内皮化，从而使动脉瘤与循环血流隔绝开来。PED是目前研究最多的，在美国唯一获得FDA批准的血流导向装置。

PED通常需要在同时接受阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂双重抗血小板治疗的基础上置入，因为需考虑血栓栓塞事件的潜在风险，大约为0 – 14%，是由于原位血栓形成或远端栓塞。由于DAT治疗，PED置入也有出血性并发症的风险，约为0 - 11%，其中脑实质出血是最严重的并发症。

大多数PED研究中患者每日采用81 – 325mg阿司匹林和氯吡格雷75mg治疗。患者通常预处理几天或在手术前采用负荷剂量325 – 650mg阿司匹林和氯吡格雷300 – 600mg治疗。大多数研究中手术之后的DAT治疗持续了至少6个月。阿司匹林通常是会继续治疗的，尽管氯吡格雷可能会根据血管造影和临床情况而停药。

在所有有关使用血小板聚集度测试，以及床旁血小板功能测试如VerifyNow 等研究中，均采用P2Y12抑制20 - 40%作为手术所需的最低程度。然而，自2012年8月以来，VerifyNow分析仅报告PRU值。双重抗血小板治疗的评估与药物洗脱支架(ADAPT-DES)注册研究中推荐，最小化冠脉支架置入术后缺血性和出血性并发症的最优化治疗窗是95 – 207PRU值。

最近，一些回顾性报告表明，60 – 240PRU值的治疗窗应用于PED转流装置中是合理的，可减少“氯吡格雷反应不良”人群中血栓栓塞事件的风险以及“氯吡格雷过度反应”人群中出血性并发症的风险。然而，PRU治疗窗尚需要在随机对照研究中进行验证。

神经干预治疗抗血小板药物的并发症

抗血小板药物可防止富含血小板的白色血栓的形成，尤其是内膜层破坏的过程。考虑到在神经外科手术干预中广泛使用单药，双重或三重抗血小板治疗预防血栓栓塞并发症，评估实际抗血小板并发症是很有必要的。血栓栓塞并发症减少的获益是否超过出血性并发症的风险这个问题仍然存在。

此外，双重或三重抗血小板治疗时间尚不明确，因此长期出血性预后是未知的。这里我们回顾了当前的数据以及从介入心脏病学文献中外推的一些测量的结果。在大多数患者中DAT治疗至少持续1个月，而其他的患者由于考虑到颅内出血的风险而中止了DAT治疗。

采用氯吡格雷对高危患者进行动脉粥样硬化治疗(MATCH)研究发现，阿斯匹林加用氯吡格雷治疗缺血性卒中高危患者对缺血性预后没有显著影响，但DAT组患者威胁生命的颅内出血的发生率更高。这一点在随后的试验中也被证实了。

但另一项荟萃分析表明，阿司匹林和氯吡格雷DAT治疗仅仅与氯吡格雷相比，增加颅内出血发生率，而不是阿司匹林。同样地，CHARISMA研究比较DAT与阿司匹林单药治疗发现DAT治疗组颅内出血并发症没有明显升高。

与之相反，快速评估卒中和短暂性脑缺血发作防止早期复发(FASTER)研究发现阿司匹林和氯吡格雷联合治疗颅内出血的风险更高，且不能被减少的缺血性卒中的风险所抵消。这些研究只是评估缺血性卒中的患者，并没有特异性针对支架的患者。虽然支架的一个潜在并发症是血栓栓塞事件但这些研究的直接适用性尚不清楚。

相一致的是，日本神经血管内治疗注册研究(JR-NET)是一项从2005年1月至2009年12月进行的全国性调查研究，旨在评估围手术期的不良事件。研究发现，近些年抗血小板治疗已成为标准的治疗方案，可明显降低缺血性并发症的发生率(4.2 - -2.1%)，但颅内出血性并发症的发生率显著增加(2.1 - -5.3%)，且死亡或严重残疾的发生率也显著增加(1.5 -2.1%)。

最近，一项纳入110例血管内成形术治疗或/和支架置入治疗患者的研究中，这些患者维持阿司匹林和氯吡格雷DAT治疗在3个月内并没有发现出血发生率显著增加，仅有一例患者发生颅内出血。在颈动脉支架植入方面，在139名采用DAT治疗的患者，只发现一例患者在30天内发生颅内出血，缺血性卒中或死亡率为4.3%。

与此类似，一项纳入47名颈动脉狭窄(> 70%)患者的随机对照研究表明，氯吡格雷和阿司匹林联合治疗显著降低1个月后不良预后的发生率，且不增加额外出血的发生。

椎动脉或颅内动脉症状性动脉粥样硬化病灶支架置入 (SSYLVIA)研究推荐，支架置入后阿司匹林(最低剂量100mg)持续1年，氯吡格雷(75mg)至少4周治疗；但对于近期的支架置入术，SAMMPRIS研究推荐支架术后DAT治疗 3个月。然而，有关术后DAT治疗超出1个月的大型临床研究的数据十分有限。

目前建议需谨慎考虑，因为大型研究显示有缺血性卒中病史的患者维持DAT治疗，颅内出血发生率更高。这些研究包括 CURE ，CREDO ，COMMIT等研究，以及上述提到的 CHARISMA 和 FASTER 研究。MATCH研究表明，两个治疗组在前3个月中显著颅内出血的发生率相似，但在 3.5个月之后DAT治疗组明显升高。

总之，在神经血管内治疗术后采用DAT治疗 可能会减少血栓栓塞并发症的风险，但可能是以增加出血性并发症的风险为代价。需要在特定的NI人群中进行更多的对照研究以进一步阐明这一重要的问题。

当前检测的局限性

对抗血小板药物治疗的患者进行血小板功能评价的一个主要局限性在于对血小板反应性测量最佳方法的共识认定。当前使用的血小板功能评估的临床测试都有一定的局限性。更成熟的检测或“金标准”是LTA，但主要缺陷包括成本，测定时间慢，重复性差，需要样品制备和熟练的技术人员。

由于这些测试的操作(包括使用的ADP和血小板浓度)不是标准化的，没有高血小板反应性的检测普遍标准。流式细胞术可用于测量各种血小板活性的指标，如血管扩张剂刺激的磷蛋白磷酸化。再者，这是一种劳动密集型的检测技术，而不是标准化的技术。

易用性是目前更为广泛使用新型测试的一个主要优点。床旁分析能够在患者的病床边使用，其中两个最常用的分析为PFA - 100分析仪和VerifyNow系统。VerifyNow分析是一种简单快速的方法，其与LTA的检测具有良好的相关性(r ~ 0.7)。它通常用于心脏疾病的研究中，而大多数数据也是从中产生的。在神经血管疾病中，也是最常使用的测试。

抗血小板测试阈值的数据

因为没有血小板治疗高反应性的定义，神经血管病的专家只能依赖来自心血管疾病患者的数据。然而，即使是在这些文献中，也没有与不良临床事件相关的明确的阈值。Bonello 等为解决这些问题，描述了对于PCI来说是安全的血小板活性值范围。在最初使用LTA的研究中采用血小板聚集度≤10%的改变来作为抗血小板药物抵抗的定义。

已有一些采用VerifyNow P2Y12分析评估血小板活性水平以及PCI患者中血栓栓塞并发症风险的研究发表。这种相关性在使用其他类型血小板活性测量方法的研究中得到证实。使用接受者操作特征曲线分析对VerifyNow分析得出发生血栓栓塞事件的阈值进行了评估。在心脏病学文献中，PRU值在230左右的阈值似乎可预测所有类型的血栓栓塞性事件的风险。

ADAPT-DES是一项最近发表的注册研究，纳入美国接受药物洗脱心脏支架治疗的8583例患者，旨在明确PRU和临床预后之间的相关性。该研究表明PRU在95 – 208之间可使缺血性和出血性并发症发生风险最小化。有趣的是，PRU值的水平与支架血栓形成相关，但其与心血管病患者1年死亡率没有独立的相关性。这些数据在神经血管疾病患者中的适用性尚有待证实。

NI特定相关的问题

NI患者和心血管疾病患者具有不同的人口统计特征和危险因素。心血管支架主要临床风险是支架血栓形成，以及与DAT治疗相关的潜在风险，如胃肠道出血、颅内出血、鼻衄等。在神经血管疾病患者中，出血和血栓栓塞性并发症是严重的问题。尽管存在很大的差异，我们可以从数据的相似性中吸取经验教训。

接受抗血小板药物治疗的神经血管病患者血小板活性率与心血管疾病患者是相似的。与血小板活性和并发症相关的神经血管病的数据目前很有限，但在逐渐增加中。一项纳入48例采用 PED治疗患者的研究报告发现，PRU值 > 240可预测血栓栓塞事件，而PRU值< 60可预测随访期内出血性事件。

此外，在100例接受不同类型的选择性脑动脉瘤血管内治疗的患者中，预测血栓栓塞性事件和出血性事件的PRU阈值是相同的。与此类似，研究报道采用VerifyNow测定血小板抑制率≥72%与出血性并发症相关。值得注意的是，ADAPT-DES研究发现发现较低的PRU值和采用心脏支架治疗的患者临床相关出血具有相关性。

增强血小板抑制作用

各种研究已表明，抵抗的患者能够通过多种方式来增强血小板的抑制作用。首先是增加服药的依从性。其次，增加阿司匹林或氯吡格雷的剂量可能会减少某些患者的抵抗。此外，转换到其他不同的抗血小板药物治疗可能会降低血小板活性。

在对氯吡格雷产生抵抗的患者中，剂量加倍可能会减少某些患者的血小板活性。然而，这种血小板活性的减少并没有减少血栓栓塞性并发症的发生。

两项随机临床研究都是在心脏病学领域中的。在GRAVITAS研究中，PCI术后发生抗血小板治疗抵抗的患者被随机分配接受标准或双倍剂量的氯吡格雷治疗，两组患者之间死亡的人数，心肌梗死或支架血栓形成的发生并没有显著差异。然而，给予双倍剂量氯吡格雷治疗的患者并没有设定特定的PRU值。

在ARCTIC研究中，接受PCI的患者接受额外的氯吡格雷负荷剂量或普拉格雷治疗，再次显示两组之间的预后没有差异。然而，15%的患者在后续的随访中并没有达到PRU值< 230的范围。

在神经血管病患者中有关治疗修订的数据十分有限。一项研究发现，对于血小板抑制≤20%的患者，双倍剂量治疗并没有显著增加血栓栓塞的并发症。然而，如果是为了在NI手术术前增加血小板抑制的程度而改变剂量或P2Y12受体拮抗剂的类型，可以考虑随访进行血小板反应性检测，以最小化血栓栓塞并发症和出血并发症的风险。

减少血小板抑制作用

有关氯吡格雷过度反应者和减少氯吡格雷剂量以增加血小板活性方面没有可靠的数据。在一项研究中，描述了每隔一天，每隔三天，每周两次，或者每周一次降低氯吡格雷剂量使PRU值在最佳范围内的方法。然而，这种降低氯吡格雷剂量以达到目标PRU值和出血性并发症下降之间的相关性仍有待证明。

结论

我们总结了目前已有的抗血小板药物及其作用机制和典型剂量的文献。我们也总结了现有有关血小板抑制作用的检测方法，并回顾了目前在这一领域内的文献。心脏病学和NI人群的文献均表明，未达到治疗效果的血小板抑制作用可能会导致血栓栓塞性并发症，超过治疗效果的抑制作用可能导致较高的出血性并发症发生率。

NI领域中血小板功能检测结果与血栓栓塞性和出血性并发症相关性的研究较少。然而，目前尚没有足够的证据推荐在NI手术之前常规进行血小板功能检测。个体中心可以根据当地实践的情况来选择检测方法的使用，我们鼓励那些中心收集并发表自己的数据。拥有更多的针对NI患者的数据将使我们能够更好地理解抗血小板检测在我们患者管理中的作用。