自发性蛛网膜下腔出血的发病率为每年6-11/100,000人，影响人群多相对年轻，对社会造成了巨大的负担。在过去的20多年中，随着对蛛网膜下腔出血及其后遗症病理生理学的研究，死亡率已有所下降。
研究数据表明，及早治疗动脉瘤、急性脑积水和迟发型脑缺血，对降低死亡率有重要的意义。尽管，目前已经取得了一定的进展，但蛛网膜下腔出血后存活的患者中30%仍不能达到完全的康复，69%的患者生活质量较低。迟发型脑缺血的发生被认为是影响SAH预后不良的主要因素。因此了解迟发型脑缺血发生的确切机制，是开创新治疗途径的关键。
迟发型脑缺血
迟发型脑缺血在蛛网膜下腔出血患者中的发病率为30-40%。它的病理生理学极其复杂，目前尚未完全清楚。直到最近，认识到动脉狭窄与脑缺血临床症状之间存在一定的联系。然而，仍有研究数据并不与此一致。虽然血管造影和灌注成像提示存在血管痉挛和灌注不足，但迟发型脑缺血在没有明确放射影像改变的情况下是可以排除诊断的。
脑血管痉挛
Ecker 和 Riemenschneider首次报告了血管痉挛与动脉瘤破裂之间的相关性。Allcock 和 Drake证实血管痉挛与局部缺血症状之间也是有联系的。动脉狭窄已经被证明是一种典型的迟发型发作，5-14天达到高峰，之后完全缓解。
因此，可以理解为什么脑血管痉挛与迟发型脑缺血的发生相关。动脉痉挛的发生过程涉及到了很多信号通路，主要发病因素认为是血液降解产物聚集在蛛网膜下腔，引起血管内皮细胞功能障碍和肌壁间炎症反应。
血液降解产物
临床研究认为，脑血管痉挛的程度与CT上蛛网膜下腔出血量之间存在明确的关系。Buckell首次报告了蛛网膜下腔出血患者的脑脊液具有收缩血管的特性。从那时起，也发现血液降解产物可以触发脑血管痉挛发生的分子级联反应。另外一些重要观察也支持，氧合血红蛋白在蛛网膜下腔出血后血管痉挛发生过程中其重要作用，在体外试验中，可以诱导脑血管收缩。
此外，在灵长类动物鞘内注射氧合血红蛋白或自体血清后，能观察到血管的痉挛；重要的是，在同样的试验中，注射高铁血红蛋白，胆红素或正常脑脊液并不能诱导血管痉挛。但氧合血红蛋白诱导血管痉挛发生的确切机制，目前仍不清楚，但是相关的一些重要因子已经被报道了。
氧合血红蛋白可以改变血管壁合成花生酸，还可以降低PGI2,升高PGE2；甚至可以自发氧化高铁血红蛋白并释放超氧离子，反过来可以引起脂质过氧化和血管收缩；它还可以抑制血管内皮依赖性舒张。
然而到目前为止，试验和临床研究尚未证明，抑制这些机制中的任何环节能够逆转血管痉挛，还需要确定血液降解产物对脑血管其他方面的影响。目前，分子通路仍不清楚，还没有有效的药物方法作用于所有相关的途径通路。但是，清除蛛网膜下腔中血液降解产物似乎是比较合理的治疗方法。
炎症
蛛网膜下腔出血后血脑屏障的破环，使淋巴细胞进入到脑脊液中，同时也浸润动脉壁。然而没有直接的证据证明，炎症过程导致了血管痉挛的发生。激活脑脊液中的单核细胞可以释放血管收缩剂内皮素。纵向研究分析蛛网膜下腔出血后炎症反应，发现有大量的促炎细胞因子如IL-1β和IL-6产生，并且细胞因子的浓度与血流速度的改变呈一致性。
一氧化氮和一氧化氮合酶
一氧化氮是一种重要的血管内皮来源的因子，调节血管平滑肌的收缩，它可以提高血管平滑肌内cGMP的浓度，引起血管扩张，提高脑血流量。已经认识到，在蛛网膜下腔出血后一氧化氮的水平下降呈双相性分布，即急性期——出血后30min；迟发型——出血后大约4-7天，这是否与氧合血红蛋白相关或继发于炎症过程尚不清楚。
在正常动脉中，剪切应力通过一氧化氮合酶诱导血管扩张，这条通路在蛛网膜下腔出血后被破坏，出血后7天，一氧化氮合酶的mRNA明显下降。蛛网膜下腔出血后内源性血管内皮一氧化氮合酶抑制剂，如非对称二甲基和蛋白酶C浓度升高。
试验和临床中发现，使用一氧化氮供体如硝普钠或硝酸甘油可以改善血管痉挛，然而，这些药物因明显的副作用限制了在临床治疗中的广泛应用。需要指出的是，人体鞘内注射一氧化氮供体药物后并没有明显的副反应。因此，暴露于氧合血红蛋白和去氧血红蛋白环境，使一氧化氮失活的问题仍是目前需要考虑的问题。最近，硝普钠在人体全身用药的安全性已得到肯定。
内皮素-1
内皮素-1是最有效的内源性血管收缩剂，缺血后由内皮细胞产生，但也可被氧合血红蛋白诱导产生。研究发现，血管痉挛患者脑脊液中内皮素水平明显高于正常人群。内皮素的升高水平与临床缺血症状呈相关性。
其他的研究证实，内皮素的在迟发型脑缺血患者体内水平更高，但是在仅有影像学证据而无临床症状患者体内却波动在正常范围内，说明内皮素是组织缺血损伤而不是血管痉挛的生物标志物。
但内皮素在脑血管痉挛发生过程中的确切作用并不清楚，已经证明，使用内皮素受体A拮抗剂可以缓解血管痉挛。关于Clazosentan（内皮素受体A拮抗剂）的随机对照试验也发现了相似的结果，在临床上抑制内皮素信号通路能明显的减轻大范围的血管狭窄。
血管痉挛和迟发型脑缺血之间的关系
脑血管狭窄引起痉挛远端血流减少的程度，取决于自身调节能力。高达70%的患者在血管造影时存在动脉狭窄的征象，但仅有20-30%的患者出现临床症状。而血管痉挛预测迟发型脑缺血的阳性值只有67%。另外，超过25%CT发现迟发型梗塞发生部位并不位于痉挛血管段区域，也可发生在没有出现血管痉挛的部位。
大量的研究说明，只有管腔狭窄超过50%的严重血管痉挛，才会引起患者脑血流不足而出现缺血症状。然而，其他的报道称，只有50%的血管造影提示严重血管痉挛的患者才有症状。PET检查发现，蛛网膜下腔出血后神经功能缺失与血流动力学紊乱相关，血流动力紊乱分布区域并不与血管狭窄的区域完全一致，应用灌注成像技术，也发现了类似的结果。
相反，一些严格控制血管造影的研究发现，血管痉挛、迟发型缺血及迟发型梗塞与随访影像征象之间存在密切的相关性，只有3%没有或只有轻度血管痉挛的患者发展为迟发型梗塞。这些发现提出了一个问题，是否有其他的因素与这些观察到的差异有关。TCD主要用来诊断前循环和大脑中动脉疾病，其他部位的痉挛又可能被漏诊。
需要注意梗塞在术后即可成像时可能出现误诊。大多数情况下，蛛网膜下腔出血能被及时诊断，但仍有一部分患者因出血后早期血流动力学不稳而表现迟发型症状。
然而，近期一项关于药物治疗血管痉挛和迟发型脑缺血的meta分析表明，尽管脑血管痉挛的发生有所降低，但是几乎对最终的结局并没有明显的影响，关于clazosentan和尼卡地平的研究也有相似的结果。相反的，尼莫地平是目前为止唯一具有I级证据，用于降低迟发型脑缺血和不良预后达40%，但并不改善血管痉挛的药物。
然而，许多不理想的结果是由于研究药物引起全身并发症而致，常可导致血压不稳或肺部并发症；这些结果也表明，动脉狭窄不是迟发型脑缺血发生的唯一原因。鉴于这些发现，需要明确地研究其他引起蛛网膜下腔出血后脑缺血的发生机制。这些机制主要包括，早期脑损伤，微血管痉挛，微血栓形成，皮层弥漫性去极化和大脑自我调节紊乱。
早期脑损伤
近期的研究报告认为，出血后72小时发生的脑损伤对预后的影响重大。早期脑损伤指出血导致的原发性损伤及继发性损伤。
试验和临床研究已经证实，动脉瘤破裂时伴有明显的颅内压升高，这与血液渗入蛛网下腔和血管扩张级联反应有关。颅内压升高引起脑灌注压降低，最终使脑血流减少，临床表现为晕厥和意识丧失，紧接着发生全脑缺血和继发性脑水肿。
另外一种引起颅内压升高和脑血流减少的机制，与脑脊液回流受阻，发生急性或慢性脑积水相关。脑积水对早期血流动力学紊乱和早期脑损伤也有作用。
蛛网膜下腔出血急性期发生的全脑缺血，可以激活几条重要的病理生理途经，导致直接的神经组织损伤，同时也使对继发性损伤的耐受性降低。这些途径包括，细胞死亡机制，血脑屏障破裂，急性炎症反应。这些反应均对脑水肿的发生其重要的作用，而脑水肿的发生又是预后不良的因素之一。
此外，急性血流动力学紊乱可能导致了微血管痉挛，微血栓的形成和自我调节功能失调。所有的这些过程在蛛网膜下腔出血后缺血性脑损伤中均扮演着重要的作用。
氧化应激
试验和临床证据支持自由基和氧化应激在蛛网膜下腔出血中的作用。自由基的产生与脑脊液中血红蛋白的自我氧化，线粒体功能障碍，脂质过氧化及NADPH氧化酶功能有关。研究表明，自由基的产生在脑血管痉挛和迟发型脑缺血病理过程中其重要作用。
人体研究发现，蛛网膜下腔出血后3天内，血清和脑脊液内氧化应激和脂质过氧化反应升高，在最后出现迟发型脑缺血和预后不良患者中升高更明显。脑脊液中脂质过氧化标志物出现在第6天，说明与迟发型脑缺血发生有短暂的关系。
然而，由于与临床缺乏相关性，很难判断它们的聚集是缺血发生的结局。但在转基因动物模型中，证明增强抗应激能力可以抑制蛛网膜下腔出血后细凋亡的发生。
细胞死亡，血脑屏障破裂及炎症反应
由于体内实验技术的限制，探索细胞死亡的实验数据主要源于动物实验。神经细胞死亡发生在蛛网膜下腔出血后24小时，坏死、凋亡和自噬常常同时存在。蛛网膜下腔出血后40min，caspase依赖性途径被激活，其他的凋亡蛋白如Bak，Bax，Bad，Bac-XS及caspase3,8,9也被激活。
另一方面，参与血脑屏障破裂和神经炎症的机制在很多实验模型中已经被探索了，它们应用成像和检测技术观察人体，血脑屏障破裂和神经炎症发生在蛛网膜下腔出血后的急性期。
动物模型证明，中性粒细胞能在实验性蛛网膜下腔出血后10min内聚集在血管壁内。临床研究主要的炎症因子如IL-1β，IL-6，IL-1受体及TNF-α，发现它们在蛛网膜下腔出血后3天内在脑脊液中有所升高，升高的炎性因子与预后不良，血管痉挛和高热反应有关。
微血管痉挛
Yundt等的一项研究发现，蛛网膜下腔出血患者脑微循环血管扩张功能减退。试验数据也表明，蛛网膜下腔出血后，小的脑实质血管和脑膜血管也出现扩张功能减退。Ohkuma等通过脑池内注射血液后，对脑微血管进行形态学分析，发现管腔狭窄在第3天和第7天最明显；小鼠体内试验也得到了类似的结果。
用脑循环造影时间评价体内微血管痉挛，表明如果痉挛发生在出血后24小时内，可能可以预测血管痉挛和迟发型脑缺血的发生。局部脑血流不足与微循环狭窄的相关性比大的脑血管狭窄更好。这些现象提出微血管收缩或微血管扩张不足可能在迟发型脑缺血过程中起重要作用。微血管不能在血管造影和TCD上观察到，可能是影像学和临床症状之间存在一定差异的原因所在。
微血栓形成
已经明确，凝血指标和迟发型脑缺血的发生有相关性。在迟发型脑缺血发生之前，促凝功能亢进，蛛网膜下腔出血后第4天血小板活化因子水平升高，血管性血友病因子在出血后72小时升高，IV型胶原降低。这些变化伴随着脑实质血管内血小板的聚集。蛛网膜下腔出血患者尸检也发现有微血栓的形成，说明微血栓的形成确实是蛛网膜下腔出血后的临床表现之一。
用氨甲环酸抗纤溶治疗能够明显的降低蛛网膜下腔出血后再出血的发生，但所取得的收益可能因为引起迟发型脑缺血的发生而抵消，这与大的脑血管痉挛的发生并无关系。这些发现引导研究者们相信，氨甲环酸的使用使凝血功能紊乱，促进了迟发型脑缺血的发生。
一项大型的系统评价和meta分析研究表明，蛛网膜下腔出血后使用抗血小板药物治疗，可以使迟发型脑缺血发生的相对危险度降低15%，但对改善预后并无明显的作用，由于对预后并无明显的益处，常规治疗中并不推荐使用。
弥漫性大脑皮层去极化
弥漫性大脑皮层去极化是一个或一组神经元几乎完全和持续性去极化的电位改变，具有向广泛皮层扩散的趋势，与局部的充血相关。然而，受损皮层组织弥漫性去极化与脑实质代谢、生物化学和形态学功能障碍有关，表现为低灌注、细胞水肿和缺氧。
皮层受压并不出现在未损伤区域，但参与了偏头痛的病理生理过程。在蛛网膜下腔出血预后不良的患者当中也观察到弥漫性去极化的现象。
通过多中心植入性脑电图的观察研究发现，丛集性弥漫的去极化参与并促进了无血管痉挛迟发型脑缺血的发生。与此相关的可能播散机制，认为是一种逆转血流动力的反应。在正常环境下，弥漫性去极化峰的发生伴随着充血反应，随着峰值的反复出现，充血反应逐渐消失。
在脑血流灌注不足区域观察到了血管收缩的发生。这种逆转血流动力反应的机制目前仍不清楚，尤其是不清楚这种在去极化峰出现时调节血管收缩和扩张的过程，是否与化学物质和压力刺激引起的血管调节机制相同。
大脑自我调节
试验证明，脑血管痉挛并不能降低远端血流灌注，除非是还有其他的损伤存在，如血压下降。这些发现也支持了Harper的双控假说，即近段动脉痉挛能被远端血管自身调节扩张所代偿，然而关于这种代偿机制的研究还很有限，这就是为什么继发性损伤，如灌注压的下降或代谢增强，会引起血流和营养不足而导致梗塞的发生。
自我调节功能受损，如血管狭窄或血流动力学不稳定，都可能导致血流明显的减少，使缺血发生的风险大大的增加。评估大脑自我调节能力，正在治疗蛛网膜下腔出血患者中所重视。三项前瞻性研究证明，脑自动调节的间接指标可以被用来预测蛛网膜下腔出血后迟发型脑缺血和预后不良的发生。
重要的是，自我调节功能在出现临床症状和血管造影确定血管狭窄之前就开始退化。干预治疗能否改变调节状态尚不清楚。在一项随机试验中，80名患者用普伐他汀治疗后，自我调节功能损伤时间有所缩短，也降低了血管痉挛和迟发型脑缺血的发生，但对6个月时的结局并无影响。
迟发型脑缺血的治疗
迟发型脑缺血是由于血液和营养供应不足而引起，后期可能发生梗塞、永久性功能缺失和最终的预后不良。尽管很多机制参与迟发型脑缺血的发生，治疗的目标基本是大血管的痉挛。下面就目前治疗的一些方法和进展进行总结。
清除蛛网膜下腔血液
血液降解产物被认为是引起血管痉挛的只要机制之一，尽快清除蛛网膜下腔的出血可能能改善预后。大量的手段已经被研究，包括持续性脑池引流，腰大池引流和鞘内注射溶栓剂。很多报道称持续的脑池引流能够降低迟发型脑缺血的发生，但尚未有关于此的随机对照试验。
来自首个单中心的研究结果称，早期腰大池持续引流能使迟发型脑缺血的发生率由35%下降到21%。然而，研究结果并未说明对长期的预后有改善作用。
五项随机对照试验已经评估了，使用鞘内注射溶栓剂清除蛛网膜下腔的血液的作用。对于这些研究的meta分析表明，迟发型脑缺血的发生有所降低，并且使预后有所了改善。然而，排除一项在鞘内注射的同时给予尼莫地平的研究后，结果就不再具有显著的统计学差异。
血管痉挛的系统性目标
钙离子拮抗剂尼莫地平是唯一一个肯定在蛛网膜下腔出血后使用的药物，也是一个重要的治疗方法。在一项meta分析中，尼莫地平能够降低预后不良的发生风险（RR=0.7），尼莫地平通常是用来缓解脑血管痉挛的。然而其他的随机对照试验表明，尼莫地平尽管能改善预后，但对血管痉挛无效，说明尼莫地平通过其他的途径发挥作用。
体内外研究表明，尼莫地平对所有的血管均有效，可以抑制由去甲肾上腺素、血清素、膜去极化及PGF2-α引起的血管收缩。甚至，尼莫地平可以通过降低纤溶酶原激活物抑制剂-1的水平而提高纤溶活性。
在美国一项大型随机对照试验对尼卡地平进行了研究。尼卡地平的优势在于易于制备，可持续静脉给药，可以使血管痉挛的发生由46%降低到32%，但是对预后无影响，并会出现很多的全身副反应，如肺水肿和代谢紊乱。
对治疗蛛网膜下腔出血后血管扩张的另一种药物法舒地尔也进行了研究，认为它能够抑制细胞内的自由钙离子，直接抑制蛋白酶A、C、G及肌球蛋白的轻链。法舒地尔的研究表明，它对迟发型脑缺血、迟发型脑梗塞及预后有积极的作用。并且法舒地尔与尼莫地平相比，能改善预后，但尚无多中心的研究报告。
西洛他唑是一种能够抑制血小板聚集的磷酸二酯酶抑制剂，对平滑肌也有作用。实验模型中，西洛他唑能够缓解血管痉挛。两项随机对照试验评估了西洛他唑在蛛网膜下腔出血中的作用。一项研究表明，西洛他唑对出院患者的迟发型脑缺血和预后有改善。另一项研究表明，它能够降低血管痉挛和脑梗塞发生的风险，对改善预后没有影响。
在一项包含两个非随机对照实验的meta分析中，西洛他唑能改善出院患者的预后，排除非随机对照试验后，也可得到同样的结果。重要的是，只有一项试验中报道了长期的结局，最终的结局在组间没有差异。
内皮素具有强大的血管收缩作用，参与了脑血管痉挛的发生。内皮素A受体拮抗剂clazosentan不论是试验还是临床中均有缓解血管痉挛的作用，然而，在一项大型多中心III期随机对照试验中发现，对预后没有影响。与尼卡地平相似，也会引起全身的不良反应。
局部转运
缓解血管痉挛的药物常由于全身的不良反应而限制了广泛使用。目前，临床中有关局部使用的药物，只有蛛网膜下腔内尼卡地平缓释剂的使用。原始数据源于日本的一个开放性试验，这能使迟发型脑缺血的发生率由11%下降到6%。
紧接着，在一个单中心随机对照试验中，尼卡地平局部使用能显著降低血管痉挛（73% vs7%），迟发型脑梗塞（47% vs 14%）的发生，同时提高预后（38% vs 6%）。由于这项研究只研究了SAH分级低的患者，结果的普适性和稳定性还不能确定。目前，尚无III期研究来确定这些发现的重要性。
一项多中心II期研究表明，蛛网膜下腔出血后预防性使用球囊血管成形术并无益处。现在只有一项研究，关于治疗性球囊血管成形术和动脉内血管扩张在药物治疗无效患者中的应用。
多方向神经保护药物
他汀类药物具有多种临床作用，关于他汀类药物的四项单中心研究结果之间存在差异。Meta分析这些研究发现，他汀类药物的使用并无益处。但目前一项关于辛伐他汀的多中心研究正在进行。有趣的是，他汀类药物能够缩短蛛网膜下腔出血后血管自我调节受损的时间。
镁剂是蛛网膜下腔出血后具有神经保护作用的一种复合物。关于镁剂使用观察到，低镁可能与迟发型脑缺血的发生增加有关。然而来自大型多中心和meta的数据并不能说明，它对预后有明显的改善。
实验动物模型中对神经保护剂促红细胞生成素进行了研究，EPO能缓解蛛网膜下腔出血后的血管痉挛和改善预后。一项研究表明，与他汀类药物相似，EPO治疗也能够缩短血管自我调节受损的时间，使血管痉挛和迟发型脑缺血的发生率降低，研究中未报道对于预后的影响。
白蛋白被证明具有神经保护的作用，一项实验性研究说明，人血白蛋白具有良好的耐受性。但还需要III期随机对照试验来说明。
微血栓
由于蛛网膜下腔出血后凝血功能活化，血小板聚集及微血栓形成，引导研究者们进行了关于抗血小板治疗的研究，这些研究的结果大多是阴性的。对低分子肝素阻止微血栓形成也进行了类似的研究，结果之间存在差异。
一项研究证明，低分子肝素对预后的影响不大，且认为4例颅内出血与治疗相关；相对的，另一项研究发现依诺肝素对血管痉挛、迟发型脑缺血及预后均有积极的作用，且很少出现出血相关并发症。然而，由于组间纳入等级的不匹配性，采用这些结果进行治疗时应谨慎。
自由基和炎症
甲磺酸替拉扎特能够抑制脂质过氧化，四项关于甲磺酸替拉扎特的随机对照研究报告了不同的结果。然而，两项meta分析表明，它对迟发型脑缺血、梗塞及预后均没有影响。
三项研究研究了自由基清除剂对蛛网膜下腔出血后迟发型脑缺血和预后的影响。依布硒啉能够改善预后，而这种改善预后的作用与迟发型脑缺血的发生没有关系，迟发型脑缺血在治疗组和对照组之间没有明显的差异。另外两种自由基清除剂nicaraven和依达拉奉在蛛网膜下腔出血后也是有益处的。
蛛网膜下腔出血后对几种抗炎复合物的使用进行了研究，Suzuki用一种血栓素合成酶抑制剂OKY-046预防迟发型脑缺血的发生，结果降低了迟发型脑缺血的发生，改善了1年后的预后。甲泼尼龙具有很强的免疫抑制作用，在随机试验中证实，能够改善预后，但对血管痉挛的缓解没有任何作用。
尽管取得了一些可喜的结果，但没有一个药物有多中心或临床的实践证据来支持。
总结
蛛网膜下腔出血后引起的一些后遗症在过去的20年中已经有了明显的改善，这主要归功于对动脉瘤的早期修复，重症管理及尼莫地平的使用。但是，这些影响迟发型脑缺血发生的措施对预后的确切作用仍不清楚。
不同的研究结果对迟发型脑缺血的发生率报告也不尽相同。尽管对蛛网膜下腔出血，迟发型脑缺血及早期脑损伤的病理生理过程有了新的认识，但继尼莫地平后尚无新的治疗措施出现。
来自一个大型随机对照试验的研究结果提示，脑血管痉挛是引起迟发型脑缺血和预后不良的观点是不可取的。并且现有的研究数据也不支持其他针对血管痉挛形成不同机制的治疗方法，如微血栓的形成，血小板的聚集，炎症反应及自由基的产生。
结果是，目前的治疗策略注重于广泛使用药物和介入治疗方法进行重症管理。其他的一些药物如他汀类药物或西洛他唑的研究也取得了令人可喜的成果。
总体来说，单一的侧重于某一途径对改善蛛网膜下腔出血的预后远远不够。未来的临床试验设计，应该注意到现在已有的研究成果，适当纳入高风险的患者进行建设性的试验，同时采用充分敏感和客观的结果检测措施。
同时，对于那些研究结果不支持改善预后的研究，应该重新评价其已有的数据，以解释为什么会出现阴性结果，以便明确哪些措施是有益于患者的，同时为未来药物的研发提供背景。
