神经免疫病临床研究进展

2014-07-18 07:19 来源:中国医学论坛报 作者:陈向军 赵重波
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1 多发性硬化(MS)

法国索维诺(Thouvenot)等通过蛋白质组学研究发现复发一缓解型MS(RRMS)患者脑脊液(CSF)CHI3L1和CHI3L2水平明显增高,且CSF和血清CHI3LI水平增高与病程一致,CHI3LI增高的临床孤立综合征(CIS)患者可很快转化为RRMS。

此外,通过CSF的CHI3LI/CHI3L2比值还可鉴别RRMS和进展型MS(PMS)。意大利一项研究表明,CIS患者CSF神经丝蛋白轻链(NFL)水平增高预示其会很快转化为MS。

可溶性CD14和表达CD14的单核细胞是反映单核/小胶质细胞激活的生物标志物。科莫瑞( Komori)等发现上述标志物水平在RRMS患者的CSF中明显低于继发进展型MS(SPMS)和原发进展型MS( PPMS)。

阿兹维多(Azevedo)等在影像学孤立综合征(RIS)患者中发现丘脑明显萎缩,提示丘脑萎缩可能是MS神经变性的早期证据。一项小样本研究显示,临床前期的MS患者血清中存在高滴度的内向整流钾通道KIR4.1抗体,其可能成为MS的临床前筛选指标。但另一项研究显示MS患者中KIR4.1抗体的阳性率仅为7.5%,认为不宜作为MS的生物标志物。

治疗方面,对先前的ALLEGRO/BRAVO、ADVANCE和AFFRIM试验数据进行了进一步分析。ALLEGRO/BRAVO研究表明,新型免疫调节剂拉喹莫德治疗PMS可能有效。

ADVANCE研究的亚组分析表明,聚乙二醇干扰素-lα能改善RRMS患者复发后的神经功能恢复。AFFRIM研究表明,那他珠单抗可改善MS患者的行走速度。一项随机双盲安慰剂对照研究联合雌三醇和格拉默治疗女性RRMS,可显著减少1年内的复发率。一项单中心随机双盲对照试验证实了阿法骨化醇可明显改善RRMS患者的疲劳症状。

最值得关注的是近期启动的MIRROR研究,它是一项欧美多国合作的多中心随机对照研究(RCT),旨在评估不同剂量CD20单克隆抗体奥法木单抗(ofatumumab)治疗RRMS的疗效和安全性。目前结果表明,30 mg或以上剂量的ofatumumab,在最初12周可将磁共振成像(MRl)上的T1增强病灶减少90%以上。

干细胞治疗MS也有一定探索。英国一项2期临床研究STREAMS采用随机双盲交叉对照设计,评估了白体骨髓间充质千细胞治疗活动性MS的疗效和安全性,初期结果表明安全可行,疗效有待进一步评估。在非药物治疗方面,一项研究通过3TMRI的形态学分析证实强制性运动疗法可增进慢性进展性MS患者皮层灰质结构的可塑性。

此外,阿舍瑞(Ascherio)等研究发现,在发生CIS后立即用IFNp-lb治疗的患者,血清低水平25-羟维生素D(<50nmol/L)是发展至活动性MS的高危因素,由此提出将维生素D作为干扰素添加治疗的必要性。

此次AAN也公布了一些阴性临床试验结果,一项2期RCT将利鲁唑用于早期RRMS的神经保护治疗,终点分析未发现患者有所获益。

2视神经脊髓炎(NMO)

在诊断方面,国际NMO诊断小组(IPND)对2006年的温格查克(Wingerchuk)诊断标准进行修订,Wingerchuk教授对此进行解读,建议将NMO和视神经脊髓炎谱系病(NMOSD)合并成NMOSD,并分为AQP4抗体阳性与阴性两种情况。

AQP4-IgG阳性的NMOSD诊断标准:(1)至少1项核心临床表现(视神经炎、急性脊髓炎、第四脑室底部综合征、其他脑干综合征、有MRI病灶的嗜睡症或急性间脑综合征、有MRI病灶的大脑综合征);(2)血清AQP4抗体阳性;(3)无其他更好的解释。

AQP4抗体阴性(或无法做该抗体检测)的NMOSD诊断标准:(1)至少符合2项核心临床表现(a.视神经炎、急性脊髓炎或第四脑室底部综合征三者之一,b.支持空间多发的临床证据,c.MRI的表现);(2)血清AQP4抗体阴性或无法做该抗体检测;(3)无其他更好的解释。

该修订标准也对儿童NMOSD的诊断、AQP4-IgG抗体检测、单相性NMOSD与视神经脊髓型MS进行了意见统一。

NMO与MS均可累及视神经,米利(Mealy)等分析26例NMO与26例MS患者急性视神经炎的MRI后,发现二者存在差别,与MS相比,NMO患者视神经病变更靠后,受累节段更长更广泛。

弗莱尔( Fryer)等比较AQP4抗体的四种实验室检测方法,发现细胞结合检测技术,尤其是M1-FACS具较好的特异性与应用价值。

部分抗体阴性的NMO患者血清中可检测到抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体,萨托(Sato)等比较了MOG抗体阳性与抗体阴性的NMOSD患者的临床特点与预后,发现MOG抗体阳性者的临床表现与AQP4抗体阳性者有所不同,且神经功能恢复更好。对AQP4抗体阴性的NMO患者来讲,MOG抗体是否阳性有助于判断疾病预后。

治疗方面,巴哈诺瑞(Baharnoori)等评估血浆置换治疗的短期与长期疗效,发现血浆置换对急性激素无效的NMO具中等程度的疗效。

3自身免疫性脑炎

达尔茂(Dahnau)等在C57/BL6小鼠脑室腔内注射抗N-甲基-D天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎患者脑脊液后,观察到动物海马区NMDA受体因受抗体攻击而数量减少,导致小鼠记忆与行为异常。这为抗NMDAR脑炎的发病机制提供了新证据。

托宾(Tobin)等报告一类针对神经元Ky4.2钾离子通道,调节亚单位二肽基肽酶样蛋白(DPPX)的抗体介导的新型自身免疫性脑炎,其临床表现为脑炎综合征、自主神经功能障碍与高兴奋性表现(癫痫发作、肌阵挛、兴奋躁动与腹泻)。抗DPPX抗体检测有助于进行早期诊断。

4 自身免疫性周围神经病及肌病

在自身免疫性周围神经病的治疗方面,本次大会有两项临床试验结果公布。

康德桑切(Camdessanche)报告了其中一项多中心随机开放临床试验结果。

该试验评估了口服激素与静脉用丙种球蛋白(IVIg)治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(CIDP)患者1年后的疗效及耐受性,比较了剂量为0.8mg/kg的泼尼松口服减量与每月总剂量为2g/kg的IVIg,治疗CIDP患者6个月,再随访6个月后,两组患者炎性神经病病因和治疗(INCAT)评分、恢复患者数量以及治疗耐受性情况。

结果表明,两种治疗方式在6个月治疗期内均有效安全,1年后两者疗效亦无显著差别,但IVIg似乎起效更快疗效更强,而激素治疗疗效更持久。

关于另一项临床试验FORCIDP,仅介绍了其研究设计。它是一项评估免疫调节剂Fingolimod( FTY720)治疗CIDP疗效、安全性与耐受性的双盲随机多中心安慰剂对照平行设计的临床试验,这项RCT的实施无疑将为CIDP免疫治疗提供一种新选择。

轴索性吉兰一巴雷综合征(GBS)[包括急性运动轴索性神经病(AMAN),急性运动感觉轴索性神经病(AMSAN)]在北美人群中的发病及临床特点尚不清楚。

伊凡(Irfan)回顾性分析美国中西部一家医院2008-2012年间的轴索性GBS患者临床表现与转归,认为在北美,与脱髓鞘性GBS相比,轴索性GBS较为罕见,临床起病快、病情重、病程长,恢复亦慢。关于GBS患者自主神经功能障碍,瑞特(Ritter)报告指出,其由患者机体产生针对交感神经元的自身抗体,影响去甲肾上腺素合成所致。

对常规免疫治疗无效的进展性CIDP患者如何治疗?亚维克(Yalvac)在CIDP动物模型白发性自身免疫性周围神经病小鼠(SAPP)上,探索用表达血管活性肠肽(VIP)树突状细胞的慢病毒质粒单剂静脉注射治疗,发现SAPP小鼠的临床表现、神经病理及电生理指标均有改善。该结果为今后的临床试验打下了基础。

与手术相关的周围神经病以往被认为是机械性损伤,戴克( Dyck)等则根据这类周围神经病的临床特点、神经病理及对免疫治疗的反应提出了炎性机制观点。

胞质5"苷酸酶IA( NT5CIA)抗体是近来在散发性包涵体肌炎(s-IBM)中发现的自身抗体,敏感性为49%-53%,特异性高达94%-96%。一项研究比较了抗体阳性和阴性s-lBM患者的临床特征,发现抗体阳性患者起病更早,吞咽困难更多见。

s-IBM属于CD8-组织相容性复合体(MHC)-I阳性的炎性肌病,如何与其他炎性肌病鉴别有时非常困难。日本一项研究表明,肌纤维的p62免疫组化染色阳性具重要的鉴别诊断价值。

文章摘自《中国医学论坛报》2014年5月8日第40卷16期P734-735

文章作者:陈向军 赵重波

编辑: journal003

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