创伤性脑损伤（TBI）是创伤后死亡和残疾的主要原因 1。同时也是静脉血栓栓塞（VTE）并发症的主要危险因素 2-3。药物预防可有效降低 VTE 发生率，但目前主要关注其增加颅内出血进展风险。此外，最佳药物预防方案尚不清楚，低分子肝素（LMWH）和普通肝素（UH）是最常见用于创伤性脑损伤（TBI）患者的 VTE 预防药物。早期临床经验表明，LMWH 用于普通创伤患者较 UH 更有效。然而，对于 TBI 患者选择何种药物更佳仍不清楚。同时，UH 可以通过鱼精蛋白进行逆转，而 LMWH 尚无直接的逆转药物。虽然两种药物预防剂量导致出血并发症较为罕见 4-5，但对于即使小量脑出血也会造成严重后果的考虑和 UH 的可逆性可能影响对药物的选择，即使 LMWH 更常推荐用于创伤患者 VTE 预防。
为验证是否 LMWH 用于 TBI 患者 VTE 预防优于 UFH，Elizabeth Benjamin 等进行了一项基于数据库的病例分析研究。纳入创伤质量改善计划（TQIP）数据库中住院期间接受药物 VTE 预防的孤立性钝性严重脑部损伤患者，排除住院时间少于 24 h 以及住院 72 h 内死亡或转院的患者。
LMWH 较 UH 降低 TBI 患者死亡率和 VTE 进展风险
共计纳入 381,188 例钝性创伤患者数据，其中 146,340 例为严重 TBI 患者 [脑部简明创伤评分（AIS）≥ 3]，105,693 例严重孤立性 TBI 患者中，40,647 例患者由于同时伴其他身体部位严重创伤（AIS ≥ 3）而排除。最终选入 20,417 例接受药物预防的符合要求 TBI 患者数据，其中 10,399 例（50.9%）采用 UH 预防，10,018 例（49.1%）接受 LMWH 预防。9461 例（46.3%）患者入院后 48 h 内开始预防，3918 例（19.2%）患者 49～72 h 内开始预防，7039 例（34.5%）患者 72 h 后开始预防。917 例（4.5%）患者记录发生 VTE 事件，其中 582 例（2.9%）发生 DVT，123 例（0.6%）发生 PE，2114 例（10.4%）患者行开颅术，总体死亡率为 4.3%。
多变量分析对接受 UH 预防和 LMWH 预防的患者进行比较的结果显示，相较于 LMWH 预防，UH 预防是死亡 [比值比（OR）1.750, 95% CI 1.504-2.035, P < 0.001] 和 VTE 进展（OR 1.256, 95% CI 1.094-1.442, P = 0.001）的独立风险因素。同时，延迟预防超过 72 h 也是死亡（OR 1.514, 95% CI 1.281-1.789, P < 0.001）和 VTE 进展（OR 3.270, 95% CI 2.770-3.861, P < 0.001）的独立风险因素，详见表 1、2。LMWH 预防降低死亡率，且未增加计划外紧急手术风险（P = 0.457）。为校正基于不同创伤程度 VTE 药物预防方案选择的潜在偏倚，分别对 AIS 3、4 和 5 的患者进行单独分析以确定预防方案对死亡的影响。结果显示，无论何等级 AIS，LMWH 均为患者生存的独立预测因子（AIS 3: OR 1.887, P = 0.013; AIS 4: OR 2.164, P < 0.001; AIS 5: OR 1.459, P < 0.001）。
表 1 双因素分析死亡率的独立风险因素
表 2 VTE 的独立风险因素
与既往研究结果一致，VTE 预防起始时机影响 VTE 发生率，根据 UH 和 LMWH 起始时机分层后进一步进行多变量分析，发现无论何时起始，UH 相对于 LMWH 均为死亡的独立预测因子，详见图 1。
图 1 不同时间起始 UH 预防的结局（LMWH 作为参考）
严重 TBI 是 VTE 发生的主要独立危险因素 2-3。无预防性重症 TBI 中 VTE 的发生率已高达 53.8% 6，发生率远高于一般创伤患者及高危患者（2% 和 18%）。基于此，许多专家和机构，包括美国胸科医师学会（ACCP）最佳实践指南 5-7 均建议对 TBI 患者早期起始药物预防，但建议具体起始时间和用药方案具有较大差异 8。最近研究表明 8-12，入院 48～72 h 内起始药物预防，通过 CT 扫描显示对患者安全有效。
严重 TBI 中药物预防的选择比非神经性创伤更复杂，因为即使是颅内小出血也可能是造成严重后果。对于严重的 TBI 患者，以往许多医生由于半衰期短，容易逆转以及对使用 LMWH 可能引起出血进展的考虑而更喜欢选择 UH 13。然而，有一些临床证据表明，LMWH 可能比 UH 更有效地减少 TBI 中的 VTE 发生率。Byrne 等 11 人近期进行了一项研究，纳入 3634 例严重 TBI 患者 AIS ≥ 3 和 GCS ≤ 8，发现 TBI 后尽早采取 VTE 预防措施（< 72 h），能更有效预防 DVT 和 PE，且 LMWH 可能比 UH 更有效。这些数据得到西方创伤协会多中心试验支持，其中 Phelan 等 14 将具有稳定头部成像的患者随机分入 LMWH 或安慰剂预防单臂，发现 LMWH 组 TBI 临床显着进展没有增加。此外，最近两项关于评估颅内出血进展量的 Meta 分析 7-9 结果显示，TBI 后使用 LMWH 或 UH 进行药物预防均安全有效。然而，存在重大相关的颅外损伤可能使在严重 TBI 患者中采用 VTE 药物预防的疗效和安全性相关分析复杂化。为了最小化这些问题，本研究仅包括孤立严重钝性 TBI 患者。该研究的一个意想不到的发现是 LMWH 与 UH 相比在死亡率方面的优越性。且无论启动预防的时间如何，这种优越性一直存在。LMWH 改善死亡结果的可能解释是由于 LMWH 的神经保护作用 15-16，可以保护患者免受继发性脑损伤。目前的研究由于基于数据库而具有局限性。然而，它也具有显着的优势，包括 TQIP 数据库的高质量性，最重要的是排除了伴有严重颅外损伤的患者，使预防模式之间的结果比较更可靠。
相关文献
1.Coronado VG, et al. MMWR Surveill Summ.2011;60:1-32.
2.Denson K, et al. Am J Surg. 2007;193:380-383. discussion 3-4.
3.Knudson MM, et al. Ann Surg. 2004;240:490-496. discussion 6-8.
4.Murphy PB, et al. Can J Surg. 2016;59:118-122.
5.Farooqui A, et al. J Neurosurg. 2013;119:1576-1582.
6.Geerts WH, et al. N Engl J Med. 1994;331:1601-1606.
7.Jamjoom AA, et al. J Neurotrauma. 2013;30:503-511.
8.Jamjoom AA, et al. Br J Neurosurg.2016;30:240-245.
9.Mesa Galan LA, et al. J Trauma Acute Care Surg. 2016;81:567-574.
10.Scudday T, et al. J Am Coll Surg.2011;213:148-153. discussion 53-4.
11.Byrne JP, et al. J Am Coll Surg. 2016;223:621-631. e5.
12.Frisoli F, et al. Neurosurgery. 2016;63(suppl 1):171-172.
13.Kwiatt ME, et al. J Trauma Acute Care Surg.2012;73:625-628.
14.Phelan HA, et al. J Trauma Acute Care Surg. 2012;73:1434-1441.
15.Li S, et al. J TraumaAcute Care Surg. 2016;80:381-387. discussion 7-9.
16.Li S, et al. J Trauma Acute Care Surg. 2015;79:78-84.
17.Benjamin E, et al. Ann Surg. 2017 Sep;266(3):463-469.
