近期，Neurology 杂志发表了由纽约 Sloan Kettering 癌症中心 Faivre 教授报道的一则脑瘤病例，比较特殊的是该患者神经系统症状逐渐恶化，而影像学检查却无明显改变，那么此时应该完善哪些检查，又该如何鉴别诊断和治疗呢？不如一起来学习下作者缜密的临床诊断推理过程吧。
第一部分
患者女性，65 岁，偏盲。诊断为右顶枕部胶质母细胞瘤，行 2 期外科手术切除，包括放置卡莫司汀，放疗同步替莫唑胺化疗，替莫唑胺及贝伐单抗辅助化疗，血管内皮生长因子（VEGF）抗血管生成靶向治疗。
确诊 7 个月后，同时接受替莫唑胺和贝伐单抗治疗，患者出现头痛、轻度步态共济失调、记忆困难、嗜睡、背部疼痛，症状逐渐进展 3 周，发展至全身强直 - 阵挛性癫痫发作。
思考：
1. 鉴别诊断有哪些？
2. 应进行哪些检查？
第二部分
胶质母细胞瘤患者神经症状进行性加重，疾病进展导致肿瘤增大和水肿，最终致癫痫发作，似乎是最显而易见的诊断。然而，鉴别诊断还应包括其他神经系统并发症，有些并发症不一定表示治疗失败，且需要给予特殊治疗：
1. 除了放射治疗相关的动脉血管病变及贝伐单抗的使用，癌症相关血栓前状态也增加了脑肿瘤患者缺血性卒中的发病率。由于深静脉血栓和肺栓塞常见，也可发生反常栓塞。
2. 自发性瘤内出血，尤其是胶质母细胞瘤和少突胶质细胞瘤，在贝伐单抗治疗、抗凝或血小板减少等状态下均可出现。
3. 即使较稳定的肿瘤亦可有癫痫发作，且诊断困难。该患者病情缓慢恶化可能由于反复无抽搐性电休克治疗和亚临床发作，类似疾病的缓慢进展，确诊只能通过持续脑电图监测。镇静剂中毒是另一种可能的原因。
4. 脑积水原因有二：脑脊液循环机械性堵塞（非交通性脑积水）或因放疗、软脑膜扩散致脑脊液吸收减少（交通性脑积水）。颅内压力通常升高，尤其是症状迅速进展患者，但其他正常颅压性脑积水（NPH）患者可能进展慢慢。症状包括进行性步态困难、精神运动性迟缓和认知功能障碍；可不伴头痛、恶心、呕吐。仔细监测整个病程脑室大小对诊断有重要意义。
5. 软脑膜肿瘤扩散或转移：肿瘤细胞进入蛛网膜下腔并扩散，即使原发肿瘤 MRI 检查看似稳定，也可引起进行性神经功能恶化。症状可能包括持续加剧的头痛、背痛、共济失调、认知功能障碍、神经根病、颅神经麻痹和脑积水。脑脊液细胞学或典型的 MRI 可确诊，包括神经、神经根、小脑镰的强化，脑池、脊髓结节及沉积。
6. 假性肿瘤进展：通常放疗 2-3 个月后，有些肿瘤因炎症和坏死等治疗反应，影像学提示病情加重，极似肿瘤进展。识别假性进展非常重要，因为这些患者治疗并非失败且无需改变治疗方案。
7. 皮质类固醇停药：某些患者由于药物减量导致肿瘤水肿加重，很难停药。此类患者重新使用皮质类固醇后病情可迅速缓解，缓慢停药可使患者症状改善。
8. 疱疹性脑膜脑炎：颅脑放疗和化疗可增加患者感染风险。肿瘤相关异常使得脑炎征象在 MRI 上难以识别。
9. 代谢等原因引起的如系统性感染（尤其是在化疗期间）、高血糖（继发于糖皮质激素）、肝功能衰竭（化疗相关肝毒性或病毒性肝炎再激活）以及垂体功能低下（放疗相关）都可能导致脑瘤患者神经系统功能恶化。
患者完善头颅 MRI 示：脑室扩张，右侧侧脑室枕角周围轻度对比度增强（图 A 和 D），无明显肿瘤进展、出血或卒中。脊柱 MRI 钆增强不明显。血小板正常，无占位效应遂行腰椎穿刺（LP）。 CSF 分析显示：蛋白 125 mg/dl，细胞学、单纯疱疹病毒 PCR 阴性、颅压正常。视频脑电图、尿常规、血常规未见明显异常。该患者已经停用糖皮质激素数月。
考虑到患者脑室扩张，为治疗 NPH 行脑室腹腔分流术。接下来的几个星期，可疑临床症状逐渐改善。继续贝伐单抗治疗 6 个月，患者意识模糊及定向障碍逐步进展，记忆困难恶化，尿失禁，步态共济失调加重。
复查 MRI 显示，对比增强（图 B 和 C）或 FLAIR 高信号（图 E 和 F）无明显改变。患者背部疼痛加重，腰骶神经根症状进展，再次复查 MRI 仍无异常。CSF 分析显示蛋白 340 mg/dl，葡萄糖 30 mg/dl，白细胞数 2 个，细胞学阴性。脑电图、血液、尿液检查正常。
思考：
1. 脑脊液细胞学和影像学检查正常，应考虑为何病？
2. 如何改善症状？
第三部分
有趣的是，尽管患者临床症状明显恶化，但是缺乏影像学恶化的证据。在贝伐单抗治疗的患者中，肿瘤进展有时可不伴对比增强的增加。在这些患者中，FLAIR 高信号持续增加，但本例患者只有轻度的 FLAIR 变化。可能原因有分流术无效、放疗神经毒性，但患者并没有显著白质脑病，放疗毒性通常发生在获得长期生存的少数患者病程数年后。
软脑膜蔓延仍是最可能的诊断，由于背部疼痛、神经根病、脑脊液蛋白增加，尽管细胞学检查阴性。仔细观察颅脑 MRI（图 C）可见脑室内层部分强化，提供了一定诊断线索，但缺乏特异性，且脊柱 MRI 检查结果正常。腰骶部放疗可缓解症状，但无影像学异常或确诊时不采用。
患者贝伐单抗和替莫唑胺治疗后症状短暂缓解，但持续恶化。分流术未改善病情，神经症状急剧恶化，数周后死亡。
尸检，肉眼见粘液瘤组织渗透透明隔，伴脑室及脑室周围播散。脊髓肉眼检查可见弥漫性软脑膜和蛛网膜下腔肿瘤播散，神经根、马尾结节和增厚。显微镜检结果见图（G-J）。诊断为广泛软脑膜肿瘤。
图 A-J. 头颅影像学检查及病理学检查结果
确诊 7 个月后颅脑 MRI T1WI 增强影像示轻度脑室扩张和残余肿瘤高信号（A）。尽管临床症状逐步恶化，确诊 11 个月（B）、12 个月（C）扫描示肿瘤无显著进展。7 个月（D）、11 个月（E）及 12 个月（F）相应的 FLAIR 序列，证实无肿瘤进展，该现象偶尔可见于贝伐单抗治疗的患者。
神经功能恶化和缺乏神经系统恶化影像学之间的这种分离给诊断带来了一定困难。尸检可见广泛软脑膜肿瘤播散，苏木精 - 伊红弱染色（G）和强染色（H），提示为脊髓和神经根的胶质瘤（箭头）。（I）肿瘤细胞覆盖马尾神经；胶质纤维酸性蛋白免疫组织化学进一步证明肿瘤的胶质性，棕色所示（J）。脊柱 MRI（图中未显示）未见明显异常，为贝伐单抗「掩蔽效应」。
小结
该患者贝伐珠单抗治疗期间的症状恶化提示软脑膜转移（LM）。反复脑脊液细胞学检查和 MRI 未能证实 LM，且症状和影像学表现之间明显分离，只能通过尸检来确诊。LM 是癌症常见并发症，且治疗方案有限，确立该诊断对预后和姑息治疗如病灶放射治疗十分重要。
LM 的确诊具有挑战性。首次腰穿脑脊液细胞学灵敏度大约只有 50%，三次重复腰穿灵敏度增加至 90%；大容积脑脊液分析亦可提高灵敏度。实体瘤尤其是胶质母细胞瘤的细胞学敏感性极低。 通过稀有细胞捕获技术识别 CSF 循环肿瘤细胞有助于诊断，但这种方法仅限于上皮性肿瘤，对神经胶质瘤没有帮助。实体瘤 LM 的诊断仍严重依赖于 MRI，比细胞学更敏感。
该患者接受 VEGF 抑制剂贝伐单抗，一种已知的可以混淆 MRI 对比增强的药物。由肿瘤分泌的促血管生成因子引起的有孔新生毛细血管的形成，缺乏血 - 脑屏障（BBB）的性质。这种破坏的 BBB 为肿瘤 MRI 对比增强提供了基础。 VEGF 增加血管通透性，而抗 VEGF 疗法可能会降低对比度增强。这可以解释为什么尸检可见明显的软脑膜、广泛脊髓和神经根播散病变，且症状明显，但 MRI 并不显著。
这种临床和影像学分离的情况曾有报道，2 例接受贝伐单抗的肺癌脑转移患者，软脑膜转移而 MRI 正常。一项贝伐珠单抗治疗胶质瘤伴软脑膜转移的回顾性研究指出，尽管影像学有所改善，但部分病人出现症状恶化，再一次证明贝伐珠单抗的「掩蔽效应」。
因此，充分评估伴随神经功能恶化的原发性或转移性脑肿瘤患者，对于指导进一步神经科治疗很重要。脑膜转移是接受抗血管生成药物治疗的胶质瘤患者不明原因神经功能恶化的潜在原因。
